Как рассчитать объём распределения: пример расчёта

Дано: масса пациента $m = 70$ кг, внутривенно болюсно введена доза $D = 500$ мг, начальная концентрация препарата в плазме $C_0 = 12{,}5$ мг/л, целевая концентрация $C_{\text{цель}} = 20$ мг/л, биодоступность лекарственной формы для приёма внутрь $F = 0{,}8$. Найти: объём распределения, его значение в пересчёте на килограмм массы и нагрузочную дозу, которая сразу поднимет концентрацию до целевой.

Метод прямой: объём распределения считается делением введённой дозы на концентрацию, которая после этой дозы установилась в плазме, а нагрузочная доза - обратным действием, умножением целевой концентрации на найденный объём. Ответ: $V_d = 40$ л, то есть 0,57 л/кг, нагрузочная доза 1000 мг (1 г).

Калькулятор сверху открыт ровно на этих числах. Ползунки меняют дозу, концентрацию, массу и биодоступность, а график показывает, куда найденный объём попадает относительно реальных объёмов жидкостей тела.

Решение по шагам

Шаг 1. Согласовать единицы. Доза дана в миллиграммах, концентрация - в миллиграммах на литр. Миллиграммы сокращаются, и объём сразу получится в литрах. Если бы концентрацию дали в мкг/мл, менять ничего не пришлось бы: 1 мкг/мл = 1 мг/л численно. А вот мкмоль/л пришлось бы переводить в массовые единицы через молярную массу, иначе объём выйдет бессмысленным.

Шаг 2. Посчитать объём распределения. Формула кажущегося объёма распределения:

$V_d = \frac{D}{C_0} = \frac{500\ \text{мг}}{12{,}5\ \text{мг/л}} = 40\ \text{л}.$

Шаг 3. Нормировать на массу тела. Абсолютные литры сравнивать между пациентами нельзя - ребёнок и взрослый заведомо дадут разные числа. Нормируем:

$v_d = \frac{V_d}{m} = \frac{40\ \text{л}}{70\ \text{кг}} = 0{,}571 \approx 0{,}57\ \text{л/кг}.$

Шаг 4. Истолковать величину. Общая вода организма взрослого составляет около 0,6 л/кг, то есть 42 л при массе 70 кг. Полученные 0,57 л/кг практически совпадают с этой величиной: препарат равномерно расходится по всей воде тела, но в тканях не накапливается и из крови «не прячется». Это типичное поведение водорастворимого вещества средней липофильности.

Шаг 5. Найти нагрузочную дозу. Чтобы концентрация сразу стала целевой, надо заполнить весь найденный объём до уровня $C_{\text{цель}}$, а затем учесть, что внутрь всасывается лишь доля $F$:

$D_{\text{нагр}} = \frac{C_{\text{цель}} \cdot V_d}{F} = \frac{20\ \text{мг/л} \cdot 40\ \text{л}}{0{,}8} = \frac{800\ \text{мг}}{0{,}8} = 1000\ \text{мг}.$

При внутривенном введении $F = 1$ и хватило бы 800 мг; потеря 200 мг - плата за неполное всасывание в кишечнике и пресистемный метаболизм в печени.

Ответ: $V_d = 40$ л, или 0,57 л/кг; нагрузочная доза внутрь 1000 мг, внутривенно 800 мг.

Формула и откуда она берётся

Объём распределения вводится как коэффициент пропорциональности между количеством препарата в организме и его концентрацией в плазме:

$A = V_d \cdot C \quad \Longrightarrow \quad V_d = \frac{A}{C}.$

Сразу после болюсного введения всё количество ещё в организме, $A = D$, отсюда и рабочая формула $V_d = D/C_0$. Буква $A$ здесь - количество вещества в теле целиком, а $C$ - концентрация только в плазме, и в этом вся соль величины.

Слово «кажущийся» в названии стоит не случайно. Организм не содержит сорока литров жидкости, в которых плавает препарат: $V_d$ не измеряет анатомический объём, а отвечает на вопрос «в каком объёме пришлось бы растворить всю дозу, чтобы концентрация всюду равнялась плазменной». Если вещество уходит в жировую ткань или связывается с белками тканей, концентрация в плазме падает, знаменатель уменьшается, и формальный объём вырастает до величин, превышающих объём всего тела. У дигоксина $V_d$ около 7 л/кг, у амиодарона доходит до 60 л/кг - это сотни и тысячи литров у человека объёмом около семидесяти.

Обратное тоже верно. Препарат, который прочно держится за альбумин плазмы и не выходит из сосудов, даёт высокую $C_0$ при той же дозе, и объём распределения получается крошечным - порядка объёма плазмы, 3 л или 0,04 л/кг. Так ведут себя гепарин и варфарин.

Что значит полученная цифра

Смысл $V_d$ читается сравнением с реальными объёмами жидкостей тела. Для взрослого 70 кг они примерно такие:

Наши 40 л ложатся в третью строку: препарат прошёл в клетки, распределился по всей воде и на этом остановился. Практический вывод отсюда тоже есть. Вещество с малым $V_d$ хорошо удаляется гемодиализом, потому что почти всё оно в крови, которую и прогоняют через аппарат. Вещество с $V_d$ в сотни литров диализ почти не берёт: за один сеанс из плазмы уйдёт малая доля, а из тканей запас вернётся обратно.

Величина $V_d$ зависит от состава тела и потому меняется у разных пациентов. При отёках и асците растёт внеклеточная жидкость, а вместе с ней объём распределения водорастворимых препаратов; при ожирении растёт объём для липофильных; у новорождённых доля воды в теле выше, чем у взрослого, поэтому гидрофильные препараты дозируют иначе, чем подсказывает простое масштабирование по массе. Именно поэтому в задачах всегда просят сначала нормировать объём на массу, а уже потом сравнивать со справочным значением.

Второй способ: через клиренс и период полувыведения

Если концентрацию сразу после введения не измеряли, а известны клиренс и период полувыведения, $V_d$ восстанавливается по ним. Связь трёх параметров задаётся константой элиминации:

$k_e = \frac{\ln 2}{T_{1/2}}, \qquad V_d = \frac{Cl}{k_e} = \frac{Cl \cdot T_{1/2}}{\ln 2}.$

Проверим на тех же данных. Пусть клиренс препарата $Cl = 4$ л/ч, а период полувыведения $T_{1/2} = 6{,}93$ ч. Тогда $k_e = 0{,}693/6{,}93 = 0{,}1$ ч$^{-1}$, и объём распределения равен $4/0{,}1 = 40$ л - ровно то же число, что дал первый способ. Подробнее о том, как связаны эти величины и почему период полувыведения растёт вместе с объёмом распределения, написано в разборе периода полувыведения.

Важно, какой параметр за что отвечает. Нагрузочная доза считается через $V_d$ и не зависит от клиренса, поэтому у пациента с почечной недостаточностью она остаётся прежней. Поддерживающая доза считается через клиренс, $D_{\text{подд}} = C_{\text{цель}} \cdot Cl \cdot \tau / F$, и именно её урезают при сниженной функции почек. Как считать сам клиренс по лабораторным данным, показано в задаче про клиренс креатинина.

Как получить C0, если первая точка взята позже

В реальном эксперименте кровь берут не в момент инъекции, а через какое-то время, когда распределение уже закончилось. Начальную концентрацию получают обратной экстраполяцией прямой, построенной в полулогарифмических координатах. Возьмём две точки из фазы элиминации: $C(2\ \text{ч}) = 10{,}23$ мг/л и $C(6\ \text{ч}) = 6{,}86$ мг/л.

$k_e = \frac{\ln C_1 - \ln C_2}{t_2 - t_1} = \frac{\ln(10{,}23/6{,}86)}{4} = \frac{0{,}400}{4} = 0{,}100\ \text{ч}^{-1}.$

Возвращаемся к нулевому моменту: $C_0 = C_1 \cdot e^{k_e t_1} = 10{,}23 \cdot e^{0{,}2} = 12{,}5$ мг/л. Дальше всё как в шаге 2, объём снова выходит 40 л. Если взять концентрацию прямо из анализа через два часа и не экстраполировать, получится $500/10{,}23 = 48{,}9$ л - завышение почти на четверть.

Частые ошибки

• Делят дозу на концентрацию, измеренную через несколько часов после введения, вместо экстраполированной $C_0$. Объём при этом систематически завышается: концентрация уже успела упасть.
• Путают дозу введённую и дозу всосавшуюся. При приёме внутрь в формулу идёт $F \cdot D$, а не $D$: для $F = 0{,}8$ и таблетки 500 мг в организм попадает 400 мг.
• Пытаются искать в теле анатомический объём в 40 л и объявляют результат ошибкой, если он превышает объём тела. Значения в сотни литров нормальны, величина кажущаяся.
• Считают нагрузочную дозу через клиренс, а поддерживающую через $V_d$. Всё наоборот: заполнение объёма - это $V_d$, компенсация выведения - это $Cl$.
• Смешивают единицы: доза в миллиграммах, а концентрация в мкг/мл или мкмоль/л без перевода. Первое совпадает с мг/л численно, второе требует молярной массы.
• Нормируют на фактическую массу у пациента с выраженным ожирением. Для гидрофильных препаратов берут идеальную или скорректированную массу, иначе доза окажется завышенной.

FAQ

Почему объём распределения бывает больше объёма тела? Потому что в знаменателе стоит концентрация в плазме, а в числителе - вся доза, включая ту часть, что ушла в ткани. Чем активнее препарат покидает кровь, тем меньше плазменная концентрация и тем больше формальный объём. Физического объёма в 500 л у человека нет, это пересчётный коэффициент.

В чём измеряется Vd и когда нужны л/кг? Базовая единица - литры. На килограмм массы нормируют, когда сравнивают препараты между собой, пересчитывают дозу на пациента другой массы или оценивают величину по справочным данным: табличные значения почти всегда даны в л/кг.

Как связаны объём распределения и время выведения препарата? Через формулу $T_{1/2} = 0{,}693 \cdot V_d / Cl$. При одинаковом клиренсе препарат с большим объёмом распределения выводится дольше: органы выведения работают только с той частью, что находится в крови, а запас в тканях медленно возвращается обратно.

Нужно ли менять нагрузочную дозу при почечной недостаточности? Нет. Нагрузочная доза зависит только от объёма распределения и целевой концентрации, а почки влияют на клиренс. Снижают именно поддерживающую дозу либо увеличивают интервал между приёмами.

Коротко

1. Объём распределения считается как $V_d = D/C_0$: доза делится на начальную концентрацию в плазме. В задаче $500/12{,}5 = 40$ л.
2. Нормировка на массу даёт $40/70 = 0{,}57$ л/кг - это уровень общей воды организма, то есть препарат расходится по всей воде тела и не депонируется в тканях.
3. Величина кажущаяся: она отвечает, в каком объёме надо было бы растворить дозу для получения плазменной концентрации, и может превышать объём тела в разы.
4. Нагрузочная доза находится обратным действием: $D_{\text{нагр}} = C_{\text{цель}} V_d / F = 20 \cdot 40 / 0{,}8 = 1000$ мг, внутривенно - 800 мг.
5. Если $C_0$ не измеряли, объём берут через клиренс: $V_d = Cl/k_e = 4/0{,}1 = 40$ л, либо экстраполируют концентрацию к нулевому моменту по двум точкам фазы элиминации. </content>