Период полувыведения: фармакокинетика простыми формулами

Период полувыведения (T1/2) показывает, за какое время концентрация препарата в плазме крови падает вдвое. Это центральная величина фармакокинетики: по ней оценивают, как быстро лекарство покидает организм, через какой интервал принимать следующую дозу и за сколько средство выведется почти полностью. Ниже разберём, откуда берётся T1/2, как он связан с клиренсом и объёмом распределения, и как считать время выведения и накопление при курсовом приёме. Чтобы быстро проверить расчёт на своих числах, соберите условие в калькуляторе под текстом.

Что такое период полувыведения

Для большинства лекарств выведение подчиняется кинетике первого порядка: за единицу времени организм удаляет не фиксированное количество вещества, а фиксированную долю того, что в нём есть. Поэтому убыль концентрации описывается экспонентой:

$C(t) = C_0 \cdot e^{-k_e t},$

где $C_0$ - начальная концентрация, $k_e$ - константа элиминации (скорости выведения), $t$ - время. Период полувыведения - это то $t$, при котором $C(t) = C_0/2$. Подставив и взяв логарифм, получаем фундаментальную связь:

$T_{1/2} = \frac{\ln 2}{k_e} = \frac{0{,}693}{k_e}.$

Важная особенность: T1/2 не зависит от дозы. Сколько бы препарата вы ни ввели, на убыль ровно вдвое уходит одно и то же время. Это прямое следствие кинетики первого порядка и главное, что отличает её от выведения с насыщением.

Рассчитать для своей задачи

Связь с клиренсом и объёмом распределения

Константа $k_e$ - удобная математически, но физиологически T1/2 определяют два независимых параметра. Первый - клиренс $Cl$: объём плазмы, полностью очищаемый от препарата за единицу времени (мл/мин или л/ч); он отражает мощность органов выведения. Второй - объём распределения $V_d$: условный объём, в котором препарат был бы растворён, будь его концентрация всюду равна плазменной; он показывает, насколько вещество уходит из крови в ткани. Связь такая:

$k_e = \frac{Cl}{V_d}, \qquad T_{1/2} = \frac{0{,}693 \cdot V_d}{Cl}.$

Из формулы видно две вещи. Период полувыведения растёт, если препарат глубоко уходит в ткани (большой $V_d$), и сокращается, когда органы выведения работают активнее (большой $Cl$). Поэтому два лекарства с одинаковым клиренсом могут иметь совершенно разные T1/2: жирорастворимое вещество с огромным объёмом распределения задерживается в организме дольше. Похожая логика «доля в единицу времени» работает и в радиоактивности, где аналогичная величина называется периодом полураспада и считается по той же экспоненциальной формуле.

Рассчитать для своей задачи

Сколько периодов нужно для полного выведения

Поскольку за каждый T1/2 остаётся половина, через несколько периодов препарат практически исчезает. Удобно считать по таблице долей:

• через 1 период остаётся 50 %;
• через 2 периода - 25 %;
• через 3 периода - 12,5 %;
• через 4 периода - 6,25 %;
• через 5 периодов - около 3 %.

В клинической фармакологии принято считать, что препарат выведен полностью за 4–5 периодов полувыведения: остаётся менее 5 % дозы, и эффектом можно пренебречь. Именно отсюда берутся рекомендации вроде «прекратите приём за неделю до анализа»: врач делит нужный срок на T1/2 препарата. Доля оставшегося вещества за $n$ периодов считается как $C/C_0 = (1/2)^n$, а само время - $t = n \cdot T_{1/2}$.

Накопление при повторном приёме

Если препарат принимают курсом через интервал короче, чем нужно для выведения, он накапливается: каждая новая доза приходит, пока часть предыдущей ещё в организме. Концентрация растёт не бесконечно, а выходит на плато - равновесное состояние (steady state), когда поступление за интервал равно выведению. Время достижения плато тоже определяется периодом полувыведения: на 90 % равновесия выходят примерно за 3–4 T1/2, на 97 % - за 5. Средняя равновесная концентрация при регулярном приёме:

$C_{ss} = \frac{F \cdot D}{Cl \cdot \tau},$

где $D$ - разовая доза, $\tau$ - интервал между приёмами, $F$ - биодоступность (доля дозы, попавшая в кровоток). Заметьте: уровень плато задаёт клиренс и режим дозирования, а скорость выхода на него - период полувыведения. Это разные вопросы, и их часто путают.

Степень накопления удобно оценивать коэффициентом кумуляции $R = 1/(1 - (1/2)^{\tau/T_{1/2}})$: он показывает, во сколько раз равновесная концентрация выше той, что давала бы одна доза. Если интервал приёма равен периоду полувыведения, $R \approx 2$; если интервал заметно короче T1/2, накопление сильное и плато оказывается высоко над разовым пиком. Поэтому для препаратов с длинным периодом полувыведения важно не назначать их слишком часто без необходимости.

Как период полувыведения определяют на практике

Экспериментально T1/2 находят из графика концентрации. Берут кровь в несколько моментов после введения, строят зависимость $\ln C$ от времени - на участке элиминации она линейна, и наклон прямой равен $-k_e$. Тогда $T_{1/2} = 0{,}693/k_e$. Альтернативно достаточно двух точек $C_1$ и $C_2$ в моменты $t_1$ и $t_2$:

$k_e = \frac{\ln C_1 - \ln C_2}{t_2 - t_1}.$

Для веществ, которые быстро уходят в ткани и медленно возвращаются, кривая имеет две фазы: быстрое распределение и медленную элиминацию. Тогда говорят о двухкамерной модели, и клинически значим именно терминальный (конечный) период полувыведения, по которому планируют дозирование. Брать наклон нужно с участка прямой после фазы распределения, иначе T1/2 окажется заниженным. На практике T1/2 у одного и того же препарата у разных людей различается: он зависит от возраста, массы, функции печени и почек, поэтому в задачах часто дают усреднённое табличное значение, а в клинике параметры подбирают индивидуально. Кинетика самого выведения через ферменты печени при больших концентрациях может менять характер - этот переход описывает кинетика Михаэлиса-Ментен.

Когда формула T1/2 перестаёт работать

Постоянный период полувыведения - свойство кинетики первого порядка. Но если ферменты или транспортёры, выводящие препарат, насыщаются, выведение переходит к кинетике нулевого порядка: за единицу времени удаляется постоянное количество вещества независимо от концентрации. Классический пример - этанол: организм перерабатывает примерно фиксированную массу в час, и понятие T1/2 для него теряет смысл. У таких препаратов (фенитоин, высокие дозы аспирина) небольшой рост дозы может непропорционально поднять концентрацию - это делает их опасными при передозировке. В задачах всегда проверяйте, какой порядок кинетики предполагается: для нулевого порядка экспонента и $0{,}693/k_e$ неприменимы.

Частые ошибки

• Считают, что T1/2 зависит от дозы. При кинетике первого порядка период полувыведения постоянен; от дозы зависит начальная концентрация, но не время убыли вдвое.
• Путают период полувыведения и время действия препарата. Эффект может держаться дольше или короче T1/2: он зависит от порога концентрации, а не только от элиминации.
• Применяют $0{,}693/k_e$ к кинетике нулевого порядка. При насыщении выведения формула экспоненты не работает.
• Смешивают фазу распределения и фазу элиминации. В двухкамерной модели для дозирования берут терминальный T1/2, а не быстрый начальный спад.
• Забывают про биодоступность. При приёме внутрь в кровь попадает не вся доза, и в формулу $C_{ss}$ обязательно входит коэффициент $F$.

FAQ

Чем период полувыведения отличается от времени выведения препарата? T1/2 - время убыли концентрации вдвое, оно постоянно. Полное выведение наступает примерно за 4–5 периодов, когда остаётся менее 5 % дозы. То есть время выведения примерно в 4–5 раз больше периода полувыведения.

Как период полувыведения влияет на частоту приёма? Чем короче T1/2, тем чаще нужно принимать препарат, чтобы концентрация не падала ниже рабочей. Препараты с длинным периодом можно назначать раз в сутки или реже, потому что они дольше держатся в плазме.

Можно ли по T1/2 рассчитать, когда лекарство полностью выйдет из организма? Да, приближённо: умножьте период полувыведения на 5 и получите время, за которое останется около 3 % дозы. Точное значение зависит от индивидуального клиренса, который меняется при болезнях печени и почек.

Коротко

Период полувыведения T1/2 - время, за которое концентрация препарата падает вдвое; при кинетике первого порядка он постоянен и равен $0{,}693/k_e = 0{,}693 \cdot V_d / Cl$. За каждый период остаётся половина, поэтому полное выведение занимает 4–5 периодов, а выход на плато при курсовом приёме - 3–5 периодов. Период растёт с объёмом распределения и падает с клиренсом, а при насыщении выведения формула экспоненты перестаёт действовать.