Реакция Реформатского: цинкорганика и β-гидрокси-эфиры

Реакция Реформатского - классический способ построения связи C–C между α-углеродом сложного эфира и карбонильным центром альдегида или кетона при участии металлического цинка. Открыта Сергеем Николаевичем Реформатским в 1887 году и до сих пор остаётся одной из самых надёжных «школьных» цинкорганических реакций: она проще аналогичных Гриньяр-реакций по выбору условий и не требует жёстко безводной защиты, как литийорганика.

Общая схема и продукт

Каноническая схема выглядит так:

$\mathrm{BrCH_2CO_2Et} + \mathrm{Zn} + \mathrm{R_2C{=}O} \longrightarrow \mathrm{R_2C(OH){-}CH_2{-}CO_2Et}$

В классическом варианте реагентом служит этил-бромацетат, активный металл - гранулированный цинк, а партнёром по конденсации - альдегид или кетон. Продукт - β-гидрокси-сложный эфир, то есть соединение, в котором гидроксильная группа стоит в β-положении относительно карбонильной группы эфира. Этот мотив встречается в десятках природных молекул и фармакофоров, поэтому реакция Реформатского - короткий путь к фрагменту $\mathrm{HO{-}C{-}C{-}CO_2R}$.

Цинковый енолят как ключевой интермедиат

Механистически процесс распадается на две части. Сначала цинк окислительно встраивается в связь $\mathrm{C{-}Br}$ α-галоген-эфира:

$\mathrm{BrCH_2CO_2Et} + \mathrm{Zn^0} \longrightarrow \mathrm{BrZn{-}CH_2{-}CO_2Et}$

Образующийся α-цинк-сложный эфир существует в двух таутомерных формах: C-цинк (алкильная) и O-цинк (енолятная). В большинстве растворителей преобладает цинковый енолят $\mathrm{BrZn{-}O{-}C(OEt){=}CH_2}$, и именно он определяет региоселективность. По сути это «мягкий» аналог литиевого енолята: нуклеофильность достаточная для атаки на $\mathrm{C{=}O}$, но малая для побочного депротонирования.

На второй стадии енолят атакует карбонильный углерод альдегида или кетона; образуется циклический шестичленный комплекс с цинком, и после водной обработки получается β-гидрокси-эфир.

Активация цинка

«Сухой гранулированный цинк» - слабая активность; реакция часто не идёт без активации. Стандартные приёмы:

• кратковременное протравливание разбавленной $\mathrm{HCl}$ с последующей сушкой;
• добавка инициаторов - кристаллика $\mathrm{I_2}$ или каплями $\mathrm{HgCl_2}$ для амальгамирования поверхности;
• использование пары Zn/Cu (Reike-Zn или couple Zn/Cu) - даёт высокоактивный мелкодисперсный цинк;
• ультразвуковая активация (sonochemical Reformatsky) - заметно ускоряет реакцию при комнатной температуре.

Чем активнее поверхность, тем меньше требуется температура и тем меньше времени тратится на инициирующий период. На неактивированном цинке реакция нередко идёт с долгим индукционным интервалом и «срывается» неконтролируемо.

Субстраты и карбонильные партнёры

Стандартный реагент - этил-бромацетат $\mathrm{BrCH_2CO_2Et}$. Работают и его гомологи: метил-, бутил-, бензил-эфиры α-бромуксусной кислоты; α-бромпропионаты $\mathrm{BrCH(CH_3)CO_2Et}$ дают β-гидрокси-эфиры с метильной группой на α-углероде. Используются также α-бромнитрилы $\mathrm{BrCH_2CN}$ (продукт - β-гидроксинитрил), α-броммаленовые эфиры для полифункциональных скелетов, α-иод-эфиры (реакционнее, но дороже). Хлоры обычно слишком инертны, фторы не реагируют с цинком.

В качестве карбонильного партнёра альдегиды реагируют почти всегда легко: алифатические, ароматические (бензальдегид и его производные), ненасыщенные (коричный альдегид). Кетоны идут хуже из-за стерики и меньшей электрофильности: ацетон требует более активного цинка, циклогексанон - стандартных условий, диарилкетоны типа бензофенона часто дают невысокий выход. Особо ценный случай - α-кетоэфиры и эфиры оксокислот: реакция Реформатского позволяет за один шаг получить структурно сложный фрагмент с двумя сложноэфирными группами.

Типовые условия

Классические условия Реформатского почти не изменились с конца XIX века:

• растворитель - сухой бензол или толуол (исторически бензол; сейчас по соображениям токсичности чаще толуол или эфир);
• температура - кипячение растворителя (80–110 °C);
• мольное соотношение - обычно 1.5–2 экв. цинка и 1.2–1.5 экв. α-галоген-эфира на 1 экв. карбонила;
• активаторы - каплями $\mathrm{I_2}$ или $\mathrm{HgCl_2}$ для запуска;
• атмосфера - инертный газ ($\mathrm{N_2}$ или $\mathrm{Ar}$), хотя реакция терпит небольшие следы кислорода;
• обработка - гидролиз насыщенным раствором $\mathrm{NH_4Cl}$ для разложения цинкорганических остатков.

Современные модификации используют $\mathrm{THF}$, $\mathrm{CH_2Cl_2}$ при низких температурах с активированным цинком и часто проходят при 25 °C.

Стереохимия: Циммерман-Трекслер и анти-присоединение

С прохиральным альдегидом и α-замещённым галоген-эфиром образуется два стереоцентра - возможны syn- и anti--диастереомеры. Селективность объясняется переходным состоянием Циммермана-Трекслера: шестичленным циклическим комплексом, где цинк координирует и енолят, и карбонильный кислород. Менее объёмные заместители занимают аксиальные позиции, объёмные - экваториальные.

Для классического (Z)-цинкового енолята это даёт преимущественно anti-альдол (по терминологии Эванса). При использовании bulky-лигандов на цинке (например, тетразамещённых пиридинов) или хиральных аминоспиртов селективность повышается, и в варианте Хонды–Ишихары достигается до 90 % e.e. для енантиоселективного варианта.

Сравнение с альдольной конденсацией и реакцией Гриньяра

Реакция Реформатского решает задачу, очень похожую на альдольную: построить β-гидрокси-карбонил. Но:

• Альдол использует енолят, генерируемый сильным основанием ($\mathrm{LDA}$, $\mathrm{NaH}$, $\mathrm{KOtBu}$) - не работает с подвижными протонами в молекуле, плюс есть риск самоконденсации.
• Реформатский использует мягкий цинковый енолят, не депротонирует случайные α-CH, толерантен к гидроксилу и амиду в субстрате при правильной защите.
• Реакция Гриньяра с эфиром не годится: $\mathrm{RMgX}$ атакует сам сложноэфирный карбонил, а не α-углерод. Реформатский же работает «через α» именно потому, что цинковый енолят слишком мягок для атаки на эфирную группу.

Поэтому Реформатского часто выбирают, когда субстрат содержит чувствительные группы (спирты, амиды, второй эфир), не выдерживающие $\mathrm{LDA}$ или $\mathrm{RMgX}$.

Енантиоселективные варианты и применения в синтезе

С 1990-х развиваются хиральные модификации: Реформатский в присутствии хиральных аминоспиртов (BINOL, цинхона-алкалоиды) даёт энантиомерный избыток до 80–95 %; каталитические варианты с дииминовыми $\mathrm{Zn}$-лигандами; комбинированные Pd/Zn-системы (Negishi-Reformatsky) для арилгалогенидов; бориновые и индиевые аналоги (In-Reformatsky) работают в воде и удобны для биоконъюгации.

Реакция Реформатского - рабочая лошадка тотального синтеза. Её используют:

• в синтезе тамоксифена и подобных трифенилэтиленовых антиэстрогенов - для построения боковой цепи;
• в синтезе макролидов (эритромицин, авермектин) - на стадии установки β-гидрокси-эфирного фрагмента, который потом превращается в лактон;
• в фармацевтических синтезах статинов - где β-гидрокси-эфирная группа сохраняется в финальной молекуле и определяет ингибирование HMG-CoA-редуктазы;
• в синтезе рамноз-производных, ароматических β-гидроксикислот;
• в производстве витамина A и аналогичных полиеновых структур.

Типовые задачи и примеры расчёта

Типичный задачник просит: (1) написать уравнение и предсказать продукт; (2) предложить условия для конкретной пары субстратов; (3) объяснить, почему именно цинк, а не магний или литий; (4) разобрать стереохимический исход для α-замещённого эфира с прохиральным альдегидом; (5) предложить ретросинтез заданной β-гидрокси-кислоты через Реформатского.

В простейшем случае - этил-бромацетат + бензальдегид:

$\mathrm{PhCHO} + \mathrm{BrCH_2CO_2Et} + \mathrm{Zn} \longrightarrow \mathrm{Ph{-}CH(OH){-}CH_2{-}CO_2Et}$

Это этил-3-фенил-3-гидроксипропаноат - типичный продукт, часто фигурирующий в задачах. Выход в стандартных условиях 60–80 %.

Частые ошибки

• Путаница с альдолом: называют реакцию Реформатского «частным случаем альдольной». Это неверно: альдол требует генерации енолята основанием, Реформатского - нет.
• Использование магния вместо цинка: $\mathrm{Mg}$ даст реактив Гриньяра, который атакует сложноэфирный карбонил, а не работает как α-нуклеофил.
• Сухой непротравленный цинк: реакция не запускается или идёт с огромным индукционным периодом.
• Влага и кислород: следы воды гидролизуют цинкорганику, выход падает; полная безводность не нужна, но избегать прямого контакта с водой обязательно.
• Самоконденсация альдегида: при избытке альдегида и недостатке цинка возможна побочная альдольная конденсация - поэтому соотношение Zn / эфир / альдегид важно соблюдать.

FAQ

Чем реакция Реформатского отличается от реакции Гриньяра? В реакции Гриньяра магнийорганика - сильный нуклеофил, атакующий сам карбонил эфира. В Реформатского цинкорганика мягкая: атакует только внешний альдегид/кетон, не трогая собственную эфирную группу. Это и позволяет получать β-гидрокси-эфир, а не третичный спирт.

Почему именно цинк, а не магний или литий? Цинк даёт связь $\mathrm{C{-}Zn}$ умеренной полярности - нуклеофил достаточно сильный для конденсации, но слабый для побочных реакций (депротонирование, атака на эфир). Магний и литий слишком реактивны, их аналоги $\mathrm{LiCH_2CO_2Et}$ существуют только при очень низких температурах и в чистом виде.

Можно ли вести реакцию Реформатского в воде? В классическом виде - нет, цинкорганика мгновенно гидролизуется. Но индиевый и оловянный аналоги (Barbier-type) работают в водных эмульсиях, что особенно ценно для синтеза углеводных и пептидных производных без защитных групп.

Коротко

Реакция Реформатского - конденсация α-галоген-сложного эфира с альдегидом или кетоном в присутствии активированного цинка с образованием β-гидрокси-эфира. Ключевой интермедиат - цинковый енолят, стереохимию объясняет циклическое переходное состояние Циммермана-Трекслера. По сравнению с альдольной конденсацией метод мягче и толерантнее к функциональным группам, по сравнению с Гриньяром - селективнее по α-положению эфира. Применения - от тотального синтеза макролидов и статинов до промышленного производства витаминов и антиэстрогенов.