Реакция Гриньяра: механизм нуклеофильного присоединения

Реакция Гриньяра - один из самых универсальных способов нарастить углеродный скелет: магнийорганическое соединение $\mathrm{RMgX}$ атакует электрофильный углерод карбонильной группы и после гидролиза превращает её в спирт. За её открытие Виктор Гриньяр в 1912 году получил Нобелевскую премию, и с тех пор почти ни один курс органики без неё не обходится. Ниже - механизм, типичные субстраты, ограничения и сравнение с литий-органикой, которое любят спрашивать на экзамене.

Общая схема и продукт

Базовый процесс описывается двумя стадиями. Сначала нуклеофильное присоединение карбаниона $\mathrm{R^{-}}$ к карбонилу даёт алкоксид магния:

$\mathrm{RMgX + R'_2C{=}O \rightarrow R'_2C(R)\text{--}OMgX}$

Затем кислотный гидролиз (обычно водный $\mathrm{NH_4Cl}$ или разбавленная $\mathrm{H_2SO_4}$) переводит алкоксид в спирт:

$\mathrm{R'_2C(R)\text{--}OMgX + H_3O^{+} \rightarrow R'_2C(R)\text{--}OH + Mg^{2+} + X^{-}}$

Тип получаемого спирта зависит от карбонила: формальдегид даёт первичный, остальные альдегиды - вторичный, кетоны - третичный.

Получение реактива Гриньяра

Реактив готовят прямо перед использованием - он нестабилен на воздухе и моментально гидролизуется водой. Магниевую стружку заливают безводным диэтиловым эфиром или тетрагидрофураном (ТГФ) и добавляют алкил- или арилгалогенид:

$\mathrm{R{-}X + Mg \xrightarrow{Et_2O\ \text{или}\ THF} R{-}Mg{-}X}$

Реакционная способность галогенида растёт в ряду $\mathrm{R{-}Cl < R{-}Br < R{-}I}$; фториды практически инертны. Эфир критичен не как растворитель в обычном смысле, а как лиганд: две молекулы эфира координируют магний через свободные пары кислорода и стабилизируют образующуюся $\mathrm{Mg{-}C}$-связь. Без координирующего растворителя реакция не идёт. Для трудных субстратов (винил-, арил-хлоридов) применяют ТГФ - он сильнее координирует магний.

Связь $\mathrm{C{-}Mg}$ существенно поляризована: углерод несёт частичный отрицательный заряд ($\delta^{-}$), магний - частичный положительный ($\delta^{+}$). Это и делает $\mathrm{R^{-}}$-фрагмент сильным нуклеофилом и сильным основанием.

Механизм присоединения к карбонилу

Для простых субстратов работает концертный полярный механизм через циклическое 4-членное переходное состояние. Магний координируется с кислородом карбонила (его свободная пара отдаёт электроны на пустые орбитали магния), а $\mathrm{R}$-группа одновременно мигрирует на электрофильный углерод:

$\mathrm{R'_2C{=}O \cdots Mg(X)\text{--}R \rightarrow R'_2C(R)\text{--}OMgX}$

Скорость определяет стерический фактор: чем более загружен карбонильный углерод, тем медленнее идёт присоединение. Поэтому ди-трет-бутилкетон Гриньяром почти не превращается - атака блокируется.

Для затруднённых субстратов (стерически нагруженные кетоны, ароматические альдегиды с заместителями) включается альтернативный путь - SET-механизм (single-electron transfer). $\mathrm{RMgX}$ отдаёт электрон на $\pi^{*}$-орбиталь карбонила, образуется радикальная пара (кетил-радикал и алкил-радикал), которая затем рекомбинирует. SET даёт побочные продукты восстановления (вторичный спирт вместо третичного) и пинаконовой димеризации - поэтому для трудных кетонов часто используют не $\mathrm{RMgX}$, а $\mathrm{RLi}$ или церий-органику $\mathrm{RCeCl_2}$.

Альдегиды и кетоны

Это самый чистый случай. Один эквивалент $\mathrm{RMgX}$ присоединяется к карбонилу - и реакция останавливается, потому что алкоксид перестаёт быть электрофилом.

• $\mathrm{H_2C{=}O}$ (формальдегид) + $\mathrm{RMgX}$ → первичный спирт $\mathrm{RCH_2OH}$.
• $\mathrm{R'CHO}$ (любой другой альдегид) → вторичный спирт $\mathrm{R'CH(OH)R}$.
• $\mathrm{R'_2C{=}O}$ (кетон) → третичный спирт $\mathrm{R'_2C(OH)R}$.

При присоединении к несимметричному кетону образуется новый стереоцентр. В отсутствие хирального индуктора Гриньяр даёт рацемат - оба энантиомера в равной пропорции. Для асимметрического синтеза используют хиральные модификаторы или дополнительные реагенты (например, спартеин или TADDOL).

Эфиры и нитрилы - кетон через два эквивалента

Сложные эфиры и нитрилы интересны тем, что промежуточный продукт - кетон или иминий - сам по себе электрофил. Реакция не останавливается на первой стадии.

С эфиром $\mathrm{RC(O)OR'}$: первый эквивалент $\mathrm{R''MgX}$ даёт тетраэдрический интермедиат, из которого уходит $\mathrm{R'O^{-}}$, образуется кетон $\mathrm{RC(O)R''}$. Кетон тут же атакуется вторым эквивалентом $\mathrm{R''MgX}$, давая третичный спирт $\mathrm{RC(R''_2)OH}$ (две одинаковые $\mathrm{R''}$-группы).

С нитрилом $\mathrm{RC{\equiv}N}$: $\mathrm{R'MgX}$ даёт магнезированный имин $\mathrm{RC(R'){=}N{-}MgX}$, который при гидролизе $\mathrm{H_3O^{+}}$ превращается не в амин, а в кетон $\mathrm{RC(O)R'}$ - через гидролиз иминия. Нитрил - удобный способ ввести один кето-фрагмент именно как кетон, без перепрыгивания на спирт. Если хочется именно амин - нужны $\mathrm{LiAlH_4}$ или $\mathrm{H_2/Ni}$.

$\mathrm{CO_2}$ и эпоксиды - удлинение цепи

Два полезных способа нарастить углеродный скелет на одно-два звена.

Если вылить раствор $\mathrm{RMgX}$ на сухой лёд, получится магниевая соль карбоновой кислоты, а после $\mathrm{H_3O^{+}}$ - собственно кислота:

$\mathrm{RMgX + CO_2 \rightarrow RCOO\text{--}MgX \xrightarrow{H_3O^{+}} RCOOH}$

Это классический способ удлинить цепь на одну $\mathrm{COOH}$-группу - задача, которую без магнийорганики решать неудобно.

Циклические эпоксиды (оксираны) тоже работают как электрофилы. $\mathrm{RMgX}$ атакует менее замещённый углерод трёхчленного цикла, цикл раскрывается, после гидролиза образуется спирт с удлинённой цепью:

$\mathrm{RMgX + \overset{\triangle}{CH_2{-}CHR'} \rightarrow RCH_2CH(R')OMgX \xrightarrow{H_3O^{+}} RCH_2CH(R')OH}$

Реакция $\mathrm{S_N2}$-подобная: атака с обратной стороны от уходящей группы, инверсия конфигурации на атакуемом углероде. На этом построен типовой шаг синтеза $\beta$-гидрокси-спиртов.

Ограничения по функциональным группам

Главный враг Гриньяра - кислые $\mathrm{X{-}H}$ протоны. Если в субстрате есть $\mathrm{O{-}H}$, $\mathrm{N{-}H}$ или $\mathrm{S{-}H}$, $\mathrm{RMgX}$ просто оторвёт протон, превратится в $\mathrm{RH}$ и пропадёт. Поэтому спирты, амины, амиды, тиолы, карбоновые кислоты - несовместимы.

Дополнительный список запретов:

• $\mathrm{NO_2}$-группы - окислительно-восстановительное взаимодействие, побочные реакции.
• $\mathrm{C{\equiv}CH}$ концевые алкины - тоже слабые кислоты, перехватывают $\mathrm{RMgX}$.
• $\mathrm{C{=}O}$ в любой части молекулы, если вы хотите сохранить её нетронутой - Гриньяр атакует все карбонилы одновременно.

Решение - либо защищать функциональную группу (например, спирт превращают в TMS-эфир), либо менять источник нуклеофила (литийорганика тоже не любит протонные группы, но иногда селективнее).

Сравнение с литий-органикой и применения

Литий-органические соединения $\mathrm{RLi}$ - близкий аналог, но с важными отличиями. $\mathrm{C{-}Li}$ связь ещё более поляризована, поэтому $\mathrm{RLi}$ - более сильный нуклеофил и более сильное основание. Что это даёт практически:

• $\mathrm{RLi}$ присоединяется к стерически затруднённым кетонам, где Гриньяр буксует или даёт SET-восстановление.
• $\mathrm{RLi}$ депротонирует ещё больше функциональных групп - даже относительно слабые $\mathrm{C{-}H}$ кислоты ($\alpha$-протоны карбонилов).
• $\mathrm{RLi}$ менее селективен: где Гриньяр останавливается на присоединении 1 эквивалента к эфиру (и идёт дальше), $\mathrm{RLi}$ ту же реакцию может провести с диспропорциональным выходом.
• $\mathrm{RLi}$ требует более низких температур (часто -78\,^{\circ}\mathrm{C}, охлаждение сухим льдом + ацетон), тогда как Гриньяр обычно идёт при 0\,^{\circ}\mathrm{C} или комнатной.

В образовательной задаче критерий выбора такой: «нужен максимально мягкий нуклеофил для простого карбонила» - Гриньяр; «нужно атаковать стерически затруднённый кетон» - $\mathrm{RLi}$.

Классические применения, где Гриньяр - естественный выбор: получение третичных спиртов из кетонов; удлинение цепи на одно звено с введением $\mathrm{COOH}$ через $\mathrm{CO_2}$; кросс-сочетание с помощью катализаторов (реакция Кумады, Cu- и Ni-катализируемые сочетания арилгалогенидов с $\mathrm{RMgX}$); синтез вторичных спиртов из альдегидов как типовой шаг ретросинтеза; ключевой шаг полусинтеза природных соединений - феромонов, фитоалексинов, душистых веществ.

Частые ошибки

• Забывают про безводные условия - следы воды убивают $\mathrm{RMgX}$. Эфир должен быть свежеперегнан над $\mathrm{Na}$/бензофеноном, посуда - высушена в сушильном шкафу.
• В субстрате с $\mathrm{OH}$ или $\mathrm{NH}$ забывают про депротонирование - рисуют красивое нуклеофильное присоединение, которое в реальности не идёт.
• Для эфира пишут продукт «кетон» - на самом деле в стандартных условиях останется только третичный спирт, потому что промежуточный кетон тут же реагирует со вторым эквивалентом.
• Пишут «реакция $\mathrm{S_N2}$» для присоединения к карбонилу - нет, это нуклеофильное присоединение к $\pi$-связи, не замещение.
• Для несимметричного кетона забывают, что появляется новый стереоцентр и продукт - рацемат.

FAQ

Можно ли провести реакцию Гриньяра в воде? Нет, $\mathrm{RMgX}$ моментально гидролизуется водой, превращаясь в углеводород $\mathrm{RH}$ и $\mathrm{Mg(OH)X}$. Поэтому всё ведут в безводных эфирных растворителях.

Чем Гриньяр отличается от реакции Реформатского? Реформатский использует $\mathrm{Zn}$ и $\alpha$-галогенэфир, а не магний и алкилгалогенид. Цинкорганика мягче, она не атакует сложноэфирную группу и совместима с альдегидами/кетонами, имеющими $\mathrm{C(O)OR}$-фрагмент.

Можно ли получить из реактива Гриньяра первичный амин? Напрямую - нет. Через нитрил $\mathrm{RC{\equiv}N}$ + $\mathrm{R'MgX}$ получается кетон после гидролиза, не амин. Для амина нужно отдельное восстановление нитрила $\mathrm{LiAlH_4}$ или использование $\mathrm{R{-}N{=}C{=}O}$ (изоцианатов) - там $\mathrm{RMgX}$ даёт амиды.

Коротко

Реакция Гриньяра - присоединение магнийорганического $\mathrm{RMgX}$ к карбонилу с образованием алкоксида, который после гидролиза даёт спирт. Альдегиды дают вторичные спирты, кетоны - третичные, эфиры и нитрилы - тоже спирты или кетоны соответственно (через двойное присоединение или гидролиз иминия), $\mathrm{CO_2}$ - карбоновые кислоты, эпоксиды - спирты с удлинённой цепью. Главные требования - безводные условия и отсутствие в субстрате кислых $\mathrm{X{-}H}$ протонов. Для трудных стерически нагруженных субстратов лучше работает литий-органика, но в стандартных учебных задачах Гриньяр - выбор по умолчанию.