Перегруппировка Шмидта: от кислот и кетонов к аминам и амидам

Перегруппировка Шмидта - кислотно-катализируемая реакция карбонильных соединений (карбоновых кислот, кетонов, реже альдегидов) с азотистоводородной кислотой $\text{HN}_3$, в которой углеродный заместитель мигрирует к электронодефицитному атому азота с отщеплением молекулы $\text{N}_2$. Реакцию открыл немецкий химик Карл Фридрих Шмидт в 1924 году. Из карбоновой кислоты $\text{R-COOH}$ получается первичный амин $\text{R-NH}_2$ (с потерей одного атома углерода в виде $\text{CO}_2$), из кетона $\text{R-CO-R'}$ - амид $\text{R-CO-NH-R'}$ (вставка азота в углеродный скелет). Перегруппировка Шмидта замыкает классическое семейство реакций, превращающих карбонил в производное с азотом у бывшего карбонильного центра - наряду с перегруппировками Гофмана, Курциуса и Лоссена. Её отличительная черта - самый прямой старт (кислота или кетон без предварительной функционализации) ценой работы с токсичной и взрывоопасной $\text{HN}_3$ в сильнокислой среде.

Общая схема

Для карбоновой кислоты обобщённая реакция выглядит так:

$\text{R-COOH} + \text{HN}_3 \xrightarrow{\text{H}_2\text{SO}_4} \text{R-N=C=O} \xrightarrow{\text{H}_2\text{O}} \text{R-NH}_2 + \text{CO}_2 + \text{N}_2$

Карбоновая кислота протонируется и теряет воду, превращаясь в ацилий-катион $\text{R-C}^+\text{=O}$. Тот атакуется азид-ионом, образуя ацилазид $\text{R-C(=O)-N}_3$, который в кислых условиях немедленно перегруппировывается: уходит $\text{N}_2$, $\text{R}$ мигрирует к азоту, рождается изоцианат $\text{R-N=C=O}$. Изоцианат гидролизуется в карбаминовую кислоту, та декарбоксилируется в первичный амин.

Реакция Шмидта тесно связана с перегруппировкой Курциуса: обе проходят через ацилазид и изоцианат. Разница лишь в том, как получают и активируют ацилазид - у Курциуса он выделяется и термолизуется, у Шмидта генерируется и расходуется in situ под действием кислоты.

Три субстрата: кислоты, кетоны, спирты

Перегруппировка Шмидта работает с тремя классами субстратов, и продукт каждый раз свой:

• Карбоновые кислоты $\text{R-COOH}$. Дают первичный амин $\text{R-NH}_2$ с потерей одного углерода в виде $\text{CO}_2$. Это «амино-аналог» декарбоксилирования: цепь укорачивается на один атом, карбоксил заменяется аминогруппой. Прямой конкурент Гофмана и Курциуса.
• Кетоны $\text{R-CO-R'}$. Дают амид $\text{R-CO-NH-R'}$: атом азота вставляется между карбонильным углеродом и одним из заместителей. Это вариант реакции Шмидта, аналогичный перегруппировке Бекмана, но без необходимости заранее готовить оксим - азот вводится прямо из $\text{HN}_3$. Самое практически ценное применение.
• Альдегиды $\text{R-CHO}$. Дают смесь нитрилов $\text{R-C}\equiv\text{N}$ (через дегидратацию) и формамидов $\text{R-NH-CHO}$. Региоселективность здесь хуже, поэтому альдегиды используют реже.

Во всех трёх случаях движущая сила одна: отщепление чрезвычайно стабильной молекулы $\text{N}_2$ создаёт электронодефицитный азот, к которому и мигрирует соседний заместитель.

Механизм для карбоновых кислот

Для кислот перегруппировка Шмидта повторяет логику Курциуса, но активация идёт через кислотный катализ:

1. Протонирование и образование ацилий-катиона. В $\text{H}_2\text{SO}_4$ кислота протонируется по гидроксилу и теряет воду: $\text{R-COOH} \to \text{R-C}^+\text{=O}$ (ацилий-катион).
2. Атака азид-иона. $\text{HN}_3$ (или $\text{N}_3^-$) присоединяется к ацилий-катиону, образуя протонированный ацилазид $\text{R-C(=O)-N}_3\text{H}^+$.
3. Согласованная миграция и отщепление $\text{N}_2$. Заместитель $\text{R}$ мигрирует со своей электронной парой от карбонильного углерода к ближнему атому азота одновременно с уходом $\text{N}_2$. Свободного ацилнитрена $\text{R-C(=O)-N:}$ как реального долгоживущего интермедиата нет - миграция и отщепление синхронны.
4. Изоцианат и гидролиз. Образуется протонированный изоцианат $\text{R-N=C=O}$, который вода переводит в карбаминовую кислоту $\text{R-NH-COOH}$, моментально теряющую $\text{CO}_2$ и дающую первичный амин $\text{R-NH}_2$.

Концертность миграции подтверждается стереохимией: оптически активный мигрирующий центр переносится с сохранением конфигурации, как и у Гофмана, Курциуса, Лоссена.

Механизм для кетонов и региоселективность

С кетонами механизм сложнее и именно здесь возникает вопрос региоселективности - какой из двух заместителей мигрирует:

1. Протонирование карбонила в кислой среде делает углерод электрофильным.
2. Атака азид-иона по карбонильному углероду даёт азидо-гидрин $\text{R-C(OH)(N}_3\text{)-R'}$.
3. Дегидратация отщепляет воду, образуя протонированный азидо-карбкатион (иминодиазоний) $\text{R-C(=N-N}_2^+\text{)-R'}$.
4. Миграция, анти к уходящей группе. Мигрирует тот заместитель ($\text{R}$ или $\text{R'}$), который находится в анти-положении к уходящей группе $\text{N}_2$. Образуется нитрилий-ион $\text{R-C}\equiv\text{N}^+\text{-R'}$.
5. Гидратация нитрилий-иона водой даёт амид $\text{R-CO-NH-R'}$.

Региоселективность определяется двумя факторами: геометрией промежуточного иминодиазония (E/Z) и миграционной способностью заместителей. Обычно преимущественно мигрирует более объёмный / более электронообогащённый заместитель, поэтому из несимметричного кетона чаще преобладает один из двух возможных амидов. Для арил-алкил-кетонов, как правило, мигрирует арильная группа, и образуется анилидный амид.

Миграционная способность

Как и в родственных нитрен-подобных перегруппировках (Hofmann, Curtius, Lossen, Beckmann), в Шмидте работает общая шкала миграционной аптитюды:

$\text{арильные с +M} > \text{арильные} > \text{третичные алкилы} > \text{вторичные} > \text{первичные} > \text{метильные}$

Электронодонорные группы (пара-метокси на арильном кольце) ускоряют миграцию, потому что стабилизируют положительный заряд в переходном состоянии; электроноакцепторные (нитро-, циано-) тормозят. Для кетонов к электронному фактору добавляется стерический и геометрический: миграция возможна только из анти-положения к уходящей группе, поэтому в жёстких циклических системах исход иногда диктуется именно конформацией, а не электроникой.

Внутримолекулярный вариант Шмидта (Aubé)

Современное развитие реакции - внутримолекулярная перегруппировка Шмидта, где азид заранее «пришит» к субстрату через углеродную цепь. Эта версия (работы Обе, Aubé, с 1990-х) применяется к кето-азидам:

• кето-азид с органическим алкилазидом в кислоте даёт лактам (циклический амид) с предсказуемым размером цикла;
• реакция стереоспецифична и хорошо контролируется по региоселективности, потому что геометрия задана связкой;
• это рабочий инструмент в полном синтезе алкалоидов - внутримолекулярный Шмидт строит азотистый цикл за один шаг.

Внутримолекулярный вариант снимает главные проблемы классики: не нужна свободная летучая $\text{HN}_3$, региоселективность задаётся структурой субстрата.

Сравнение с Hofmann, Curtius, Lossen, Beckmann

Перегруппировка Шмидта - часть семейства реакций с миграцией заместителя к электронодефицитному азоту. Все они для кислот/амидов проходят через изоцианат, отличаются субстратом и активацией:

• Hofmann (1881). Старт - первичный амид $\text{R-C(=O)NH}_2$, активация бромом в щёлочи ($\text{Br}_2/\text{NaOH}$). Уходящая группа - бромид. Продукт - амин. Условия водно-щелочные.
• Curtius (1894). Старт - ацилазид $\text{R-C(=O)N}_3$ (выделяется отдельно), активация термолизом. Уходит $\text{N}_2$. Продукт - амин. Условия мягкие, нейтральные.
• Lossen (1872). Старт - гидроксамовая кислота $\text{R-C(=O)-NH-OH}$, активация ацилированием/тозилированием. Уходит $\text{X}^-$. Продукт - амин. Условия мягкие.
• Beckmann. Старт - оксим кетона $\text{R}_2\text{C=N-OH}$, активация кислотой. Продукт - амид (для кетона). Близкий аналог «кетонного» Шмидта, но требует предварительного оксима.
• Schmidt (1924). Старт - карбоновая кислота или кетон напрямую, активация $\text{HN}_3$ в сильной кислоте. Уходит $\text{N}_2$ (и $\text{H}_2\text{O}$). Продукт - амин (из кислоты) или амид (из кетона). Условия самые жёсткие, $\text{HN}_3$ опасна.

Выбор внутри семейства делают по доступному исходнику и безопасности: есть амид - Hofmann, есть выделенный азид - Curtius, есть гидроксамовая кислота - Lossen, нужен амид из кетона мягко - Beckmann, нужен прямой старт из кислоты/кетона и азиды не пугают - Schmidt.

Типичные применения

Карбоновая кислота → первичный амин. Канонический результат $\text{R-COOH} \to \text{R-NH}_2$ с укорочением цепи на один углерод. Используется, когда амид или азид готовить неудобно, а кислота под рукой.

Кетон → амид → расщепление до амина. Вставка азота в кетон даёт амид, гидролиз которого открывает доступ к аминам и аминокислотам. Это «однокотловое» расширение цикла: циклический кетон превращается в лактам на один атом больше (родственно расширению по Бекману).

Синтез лактамов и азотистых гетероциклов. Внутримолекулярный вариант (Aubé) строит средние и большие азотистые циклы в полном синтезе природных соединений.

Частые ошибки

• Путать продукт из кислоты и из кетона. Кислота даёт амин (минус углерод как $\text{CO}_2$), кетон - амид (азот вставляется в скелет). Это разные исходы одной реакции, перепутать их в экзамене - типичная потеря баллов.
• Считать ацилнитрен реальным интермедиатом. Как и в Курциусе, миграция концертна с отщеплением $\text{N}_2$; свободный нитрен не накапливается. Поэтому стереохимия мигрирующего центра сохраняется.
• Игнорировать региоселективность с кетонами. Из несимметричного кетона мигрирует заместитель в анти-положении к уходящей группе, обычно более электронообогащённый. Нельзя «наугад» вставлять азот с любой стороны.
• Забывать про опасность $\text{HN}_3$. Азотистоводородная кислота токсична и взрывоопасна - в реальной лаборатории работают только с разбавленными растворами, многие задачи решают альтернативами (Курциус с DPPA).
• Применять к субстратам с кислотолабильными группами. Сильнокислая среда $\text{H}_2\text{SO}_4$ разрушает ацетали, трет-бутиловые эфиры, многие защитные группы - для таких субстратов выбирают Курциус или Лоссен.

FAQ

Чем перегруппировка Шмидта отличается от Курциуса, если обе идут через изоцианат? Маршрут через ацилазид и изоцианат у них общий, но Курциус требует заранее выделить ацилазид и термолизовать его в нейтральной среде, а Шмидт генерирует азид прямо из кислоты под действием $\text{HN}_3$/$\text{H}_2\text{SO}_4$ in situ. Шмидт короче по числу стадий, но идёт в жёсткой кислой среде и работает ещё и с кетонами (даёт амиды), чего «кислотный» Курциус не делает.

Что получится, если ввести в реакцию Шмидта кетон, а не кислоту? Амид. Азот из $\text{HN}_3$ вставляется между карбонильным углеродом и одним из заместителей: $\text{R-CO-R'} \to \text{R-CO-NH-R'}$. Если кетон циклический - получится лактам с циклом на один атом больше. Какой именно заместитель окажется у азота, определяет региоселективность (анти-миграция + миграционная способность).

Почему перегруппировку Шмидта реже используют в современной лаборатории? Из-за токсичности и взрывоопасности $\text{HN}_3$ и агрессивной кислой среды. Там, где нужен тот же результат, чаще берут Курциус с безопасным реагентом DPPA $(\text{PhO})_2\text{P(O)N}_3$ или Лоссен. Но механистически Шмидт остаётся обязательной частью курса как самый прямой путь от кислоты/кетона к азотистому продукту.

Коротко

Перегруппировка Шмидта - кислотно-катализируемая реакция карбонильных соединений с азотистоводородной кислотой $\text{HN}_3$, в которой углеродный заместитель мигрирует к электронодефицитному азоту с отщеплением $\text{N}_2$. Карбоновая кислота даёт первичный амин $\text{R-NH}_2$ через ацилазид и изоцианат (с потерей углерода как $\text{CO}_2$), кетон - амид $\text{R-CO-NH-R'}$ через нитрилий-ион (с вставкой азота в скелет), альдегид - нитрил или формамид. Миграция концертна с уходом $\text{N}_2$ и идёт из анти-положения к уходящей группе; региоселективность с кетонами задаётся геометрией иминодиазония и миграционной способностью (арилы и третичные алкилы мигрируют лучше метила). Внутримолекулярный вариант (Aubé) строит лактамы и азотистые циклы в синтезе алкалоидов. В семействе родственных реакций (Hofmann с амидами, Curtius с ацилазидами, Lossen с гидроксамовыми кислотами, Beckmann с оксимами) Шмидт выделяется самым прямым стартом из кислоты или кетона ценой работы с опасной $\text{HN}_3$ в сильнокислой среде. </content> </invoke>