Перегруппировка Лоссена: от гидроксамовых кислот к аминам

Перегруппировка Лоссена - превращение O-замещённой гидроксамовой кислоты $\text{R-C(=O)-NH-OX}$ в изоцианат $\text{R-N=C=O}$ с отщеплением уходящей группы $\text{X}^-$ и одновременной согласованной миграцией углеродного заместителя $\text{R}$ от карбонильного углерода к электронодефицитному атому азота. Реакцию открыл немецкий химик Вильгельм Лоссен в 1872 году, изучая поведение производных бензгидроксамовой кислоты. Сегодня перегруппировка Лоссена входит в небольшую группу классических способов «укоротить» углеродный скелет на один атом и заменить карбоксильную группу на аминогруппу - наряду с перегруппировками Гофмана, Курциуса и Шмидта. Главное практическое отличие - старт от гидроксамовой кислоты, доступной прямо из эфира карбоновой кислоты и гидроксиламина, без обращения с диазосоединениями, бромом в щёлочи или $\text{HN}_3$.

Общая схема

В обобщённом виде реакция выглядит так:

$\text{R-C(=O)-NH-OH} \xrightarrow{\text{активация}} \text{R-C(=O)-NH-OX} \xrightarrow{-X^-} \text{R-N=C=O} \xrightarrow{\text{H}_2\text{O}} \text{R-NH}_2 + \text{CO}_2$

Гидроксамовая кислота $\text{R-C(=O)-NH-OH}$ сама по себе устойчива и не перегруппировывается: гидроксил на азоте слишком плохая уходящая группа. Ключ ко всей реакции - превратить $\text{OH}$ в активированную $\text{OX}$, способную уйти как $\text{X}^-$: ацилирование, тозилирование, фосфорилирование. После активации $\text{OX}$ уходит синхронно с миграцией $\text{R}$ к азоту, образуется изоцианат, и тот гидролизуется водой в первичный амин с потерей одного атома углерода в виде $\text{CO}_2$.

Гидроксамовые кислоты: как получают исходник

Гидроксамовая кислота $\text{R-C(=O)-NH-OH}$ - N-гидрокси-производное амида. Готовят её в одну стадию из:

• эфира карбоновой кислоты и гидроксиламина в присутствии основания: $\text{R-COOR'} + \text{H}_2\text{N-OH} \xrightarrow{\text{KOH}} \text{R-C(=O)-NH-OH} + \text{R'OH}$;
• ацилхлорида и гидроксиламина в водно-щелочной среде;
• карбоновой кислоты и гидроксиламина через активацию карбодиимидом (EDC, DCC).

Гидроксамовые кислоты - слабые кислоты с $\mathrm{p}K_\mathrm{a}$ около 9 (по N–H), образуют устойчивые комплексы с железом (отсюда классическая качественная проба на FeCl₃ - кроваво-красное окрашивание). На воздухе в твёрдом виде они вполне стабильны, что и делает Лоссена удобной альтернативой ацилазидам и амидам.

Активация: как превратить OH в уходящую группу

Сама по себе гидроксамовая кислота при нагревании не перегруппировывается: $\text{OH}^-$ - плохой нуклеофуг. Поэтому первая препаративная задача - навесить на кислород уходящую группу:

• Ацилирование. Обработка $\text{R-C(=O)-NH-OH}$ ацилхлоридом $\text{R'COCl}$ или ангидридом даёт O-ациловую гидроксамовую кислоту $\text{R-C(=O)-NH-O-C(=O)R'}$. Уходящей группой будет карбоксилат $\text{R'COO}^-$ - слабое, но рабочее основание. Этот вариант - классический Лоссен 1872 года.
• Тозилирование / мезилирование. Обработка p-TsCl или MsCl в присутствии триэтиламина даёт O-тозильную гидроксамовую кислоту $\text{R-C(=O)-NH-OTs}$. Тозилат - отличный нуклеофуг, реакция идёт мягко и часто при комнатной температуре. Это самый универсальный современный вариант.
• Фосфорилирование. Реагенты типа DPPA $(\text{PhO})_2\text{P(O)N}_3$, или PPh₃/DEAD (вариант Митсунобу), переводят гидроксил в фосфорилоксиль, которая уходит при последующей обработке основанием.
• Потенциально-индуцированная активация (Bode, 2002 и далее). Электрохимическая или окислительно-индуцированная генерация активной формы O-арилоксидно-гидроксамовой кислоты - нынешняя «зелёная» версия Лоссена. Не нужны ни хлорангидриды, ни тозилирующие агенты, реакция запускается приложенным потенциалом или мягким окислителем. Используется в синтезе пептидных мочевин и нелетучих изоцианатов в водной среде.

Механизм пошагово

С позиций кинетики и стерео-эксперимента перегруппировку Лоссена сегодня описывают как согласованный (концертный) процесс:

1. Депротонирование N–H. Основание (триэтиламин, гидроксид, гидрид) забирает протон у азота O-активированной гидроксамовой кислоты, давая анион $\text{R-C(=O)-N}^-\text{-OX}$.
2. Синхронная миграция и отщепление. Заместитель $\text{R}$ мигрирует со своей электронной парой от карбонильного углерода к соседнему атому азота, одновременно с уходом группы $\text{OX}^-$. Никакого свободного ацильнитрена $\text{R-C(=O)-N:}$ как реального интермедиата нет - переходное состояние объединяет миграцию и уход.
3. Образование изоцианата. Сразу после миграции связь $\text{C-N}$ становится двойной, образуется кумулированная система $\text{R-N=C=O}$.
4. Захват нуклеофилом. Изоцианат - сильный электрофил; в стандартной препаративной постановке его гасят водой, и получается карбаминовая кислота $\text{R-NH-COOH}$, моментально декарбоксилирующаяся в первичный амин $\text{R-NH}_2 + \text{CO}_2$. Если в системе есть спирт, амин или тиол - получаются карбамат, мочевина или тиокарбамат соответственно.

Концертность миграции у азота - экспериментальный факт: оптически активные мигрирующие группы переносятся с полным сохранением конфигурации. Если $\text{R}$ - это, например, оптически чистый $\alpha$-метил-бензил, то в продукте $\text{R-NH}_2$ конфигурация у мигрирующего центра остаётся прежней.

Стереохимия и геометрия миграции

В переходном состоянии вектор уходящей группы $\text{OX}^-$ и вектор связи $\text{C-R}$, по которой происходит миграция, расположены анти-перипланарно по отношению к связи $\text{N-O}$. Это аналогично стереохимии перегруппировок Гофмана, Курциуса и Бекмана: мигрирует только тот заместитель, который находится в anti-положении к уходящей группе. Если стартовая гидроксамовая кислота сама несимметрична по N или у мигрирующего центра есть стереогенный углерод, то итоговая конфигурация продукта однозначно предсказывается этим правилом anti-периплано.

Практическое следствие - Лоссен сохраняет хиральность $\alpha$-углерода исходной кислоты. Это позволяет получать оптически чистые $\beta$-амино-эфиры и аминокислоты из доступных хиральных карбоновых кислот.

Что мигрирует лучше: миграционная аптитюда

Как и в других нитрен-подобных перегруппировках (Hofmann, Curtius, Schmidt, Beckmann), в Лоссене работает общая шкала миграционной способности:

$\text{арильные с +M} > \text{арильные} > \text{третичные алкилы} > \text{вторичные} > \text{первичные} > \text{метильные}$

Электронодонорные группы на мигрирующем заместителе (пара-метокси на арильном кольце) ускоряют миграцию; электроноакцепторные (нитро-, циано-) тормозят. На практике это означает, что бензгидроксамовые кислоты и их производные перегруппировываются заметно охотнее алифатических - поэтому исходная работа Лоссена и была сделана именно на бензгидроксамовой кислоте.

Типичные субстраты и применения

Превращение карбоновой кислоты в амин с потерей одного углерода. Канонический результат: $\text{R-COOH} \to \text{R-NH}_2$. Маршрут - эфир + гидроксиламин $\to$ гидроксамовая кислота $\to$ O-тозилирование $\to$ нагрев в основании $\to$ амин. Стандартный приём в синтезе фарм-молекул и аминокислотных аналогов.

Синтез изоцианатов для уретанов. Если изоцианат не гасить водой, а перегнать или сразу ввести в реакцию со спиртом, получится карбамат-уретан $\text{R-NH-C(=O)-OR'}$. Это атом-экономный путь к уретановым фрагментам без использования фосгена.

Несимметричные мочевины. Захват изоцианата вторым амином $\text{R'NH}_2$ даёт мочевину $\text{R-NH-C(=O)-NH-R'}$. Перегруппировка Лоссена - один из любимых методов для построения мочевинных мотивов в потенциально-индуцированной (Bode) версии: реакция идёт в воде, без хлорангидридов, при комнатной температуре.

Синтез аминокислот. Из дикарбоновой кислоты с одной активированной гидроксамовой функцией можно «выключить» один карбоксил в аминогруппу - и получить $\omega$-аминокислоту. Так синтезировали ряд природных и неприродных аминокислот.

Сравнение с Hofmann, Curtius, Schmidt

Перегруппировка Лоссена - часть семейства реакций с миграцией углеродного заместителя к электронодефицитному азоту. У всех общая идея «изоцианат как промежуточный продукт», отличается только субстрат и способ генерации активной формы:

• Hofmann (1881). Стартует с первичного амида $\text{R-C(=O)NH}_2$, активация - бромом в щёлочи ($\text{Br}_2 / \text{NaOH}$). Уходящей группой служит бромид. Условия - водно-щелочные и жёсткие, чувствительные функциональные группы рацемизуются.
• Curtius (1894). Стартует с ацилазида $\text{R-C(=O)N}_3$, активация уже встроена - азид-группа. Уходящей группой служит $\text{N}_2$. Условия мягкие, термолиз в нейтральном растворителе.
• Schmidt (1924). Стартует с карбоновой кислоты, активация - $\text{HN}_3$ в сильной кислоте. Уходит $\text{N}_2$ и $\text{H}_2\text{O}$. Самые жёсткие условия, $\text{HN}_3$ токсична и взрывоопасна.
• Lossen (1872). Стартует с гидроксамовой кислоты, активация - ацилирование, тозилирование или фосфорилирование. Уходит $\text{X}^-$ (карбоксилат, тозилат, фосфат). Условия мягкие; реагенты безопасные, но нужна предварительная стадия активации.

Внутри семейства выбор обычно делают по принципу «что доступно из исходников»: есть амид - Hofmann, есть кислота и не страшно работать с азидами - Schmidt или Curtius, есть гидроксамовая кислота (или хочется обойтись без $\text{Br}_2$ и $\text{HN}_3$) - Lossen.

Частые ошибки

• Греть не активированную гидроксамовую кислоту. Без преобразования $\text{OH}$ в $\text{OX}$ реакция не пойдёт - $\text{OH}^-$ слишком плохая уходящая группа. Видеть «гидроксамовую кислоту и нагрев» - недостаточно; всегда должен быть ацилирующий или тозилирующий агент.
• Считать миграцию ионной. Никакого свободного карбокатиона или ацильнитрена - миграция концертная, синхронная с уходом $\text{OX}^-$. Поэтому стереохимия мигрирующего центра сохраняется.
• Гасить изоцианат водой, когда нужен карбамат. Если в системе есть вода, изоцианат пройдёт в амин с потерей $\text{CO}_2$. Для карбамата нужен сухой спирт и часто избыток.
• Использовать слишком сильное основание. Сильное основание ($\text{NaH}$, $t$-BuOK) может эпимеризовать стереогенный центр $\alpha$ к карбонилу или нанести ущерб тозилатной группе. Триэтиламин и DBU обычно безопасны.
• Путать с Beckmann. Перегруппировка Бекмана тоже идёт у системы с $\text{N-OH}$, но субстрат - оксим кетона $\text{R}_2\text{C=N-OH}$, и продукт - амид, а не амин. Лоссен - на гидроксамовой кислоте $\text{R-C(=O)-NH-OH}$, продукт - амин через изоцианат.

FAQ

Зачем нужна перегруппировка Лоссена, если есть Курциус? Лоссен не требует обращения с ацилазидом - соединением, которое при концентрации и нагревании может детонировать. Гидроксамовая кислота заметно безопаснее в хранении и масштабировании. Кроме того, потенциально-индуцированная версия Лоссена (Bode) работает прямо в воде при комнатной температуре - идеальная среда для биоконъюгации, где Курциус не пройдёт.

Что лучше - ацилирование, тозилирование или фосфорилирование для активации? Для лабораторных синтезов в малом масштабе - тозилирование: p-TsCl + Et₃N дают чистый O-тозилат, реакция идёт при 0–25 °C. Для масштабных и «зелёных» синтезов - потенциально-индуцированный вариант. Классическое ацилирование оставляют для исторических демонстраций или там, где O-ацилгидроксамовая кислота сама нужна как промежуточный продукт.

Сохраняется ли стереохимия α-углерода исходной кислоты? Да, при использовании мягких оснований (Et₃N, DBU, коллидин) стереогенный центр $\alpha$ к карбонилу не рацемизуется, а конфигурация мигрирующего центра сохраняется концертным механизмом. Поэтому Лоссен - один из рабочих методов синтеза оптически чистых аминов из хиральных карбоновых кислот.

Коротко

Перегруппировка Лоссена - превращение O-замещённой гидроксамовой кислоты $\text{R-C(=O)-NH-OX}$ в изоцианат $\text{R-N=C=O}$ с одновременным отщеплением уходящей группы $\text{X}^-$ и согласованной миграцией углеродного заместителя $\text{R}$ к электронодефицитному атому азота. Гидроксамовую кислоту получают из эфира и гидроксиламина, активируют ацилированием, тозилированием или фосфорилированием. Изоцианат сразу захватывают: вода даёт первичный амин $\text{R-NH}_2$ с потерей одного углерода в виде $\text{CO}_2$, спирт - карбамат, амин - несимметричную мочевину. Миграция концертная, идёт с сохранением конфигурации мигрирующего центра, anti-перипланарно к уходящей группе. В семействе родственных реакций (Hofmann с амидами и $\text{Br}_2$, Curtius с ацилазидами, Schmidt с $\text{HN}_3$) Лоссен выделяется доступностью и безопасностью исходника - это делает его удобным выбором для современных «зелёных» синтезов мочевин, карбаматов и первичных аминов.