Никотиновый рецептор ацетилхолина: канал и синапс

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор, nAChR, - это белок, который одновременно распознаёт медиатор и образует ионный канал. Ацетилхолин связывается с рецептором, белок меняет форму, и через мембрану быстро проходит смешанный катионный ток. Так запускается потенциал концевой пластинки в скелетной мышце и быстрые ответы в нервных сетях. Название не означает, что рецептор «для никотина»: никотин лишь способен связываться с тем же семейством рецепторов. Ниже разберём устройство, активацию и ограничения этой схемы без перехода к медицинским назначениям.

Где этот рецептор действует

Самый известный вариант nAChR расположен на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения. Мотонейрон высвобождает ацетилхолин, рецепторы на гребнях складок концевой пластинки открываются, и локальная деполяризация запускает потенциал действия мышцы. Полную последовательность выделения, действия и разрушения медиатора разбирает статья о синаптической передаче ацетилхолина; здесь важен именно рецепторный шаг.

Нейрональные nAChR встречаются в вегетативных ганглиях и центральной нервной системе. Поэтому термин объединяет семейство, а не один белок. Мышечный рецептор взрослого человека имеет состав $\alpha1_2\beta1\delta\varepsilon$, тогда как среди нейрональных распространены гетеромерный $\alpha4\beta2$ и гомопентамерный $\alpha7$. Разный состав субъединиц меняет чувствительность к агонистам, кинетику и ионную проницаемость.

Пентамер вокруг поры

Рецептор собран из пяти субъединиц, образующих кольцо вокруг центральной водной поры. У каждой субъединицы крупная внеклеточная часть и четыре трансмембранных сегмента. Вторые трансмембранные спирали пяти субъединиц обращены к центру и выстилают ионный канал.

Рассчитать для своей задачи

В мышечном рецепторе два участка связывания ацетилхолина находятся на внеклеточной стороне у интерфейсов с α-субъединицами. Занятие обоих сайтов резко повышает вероятность открытия канала: это называют кооперативностью. Формально она не делает канал механической дверью, которая открывается только в одном состоянии; у рецептора есть закрытые, открытые и десенситизированные конформации, и лиганд сдвигает равновесие между ними.

От ацетилхолина к току

При приходе нервного импульса в окончание мотонейрона в щель выделяется ацетилхолин. Он быстро связывается с nAChR, канал открывается на миллисекунды, и через него движутся главным образом $Na^+$ и $K^+$. Канал неселективно катионный: ток стремится к потенциалу реверсии около $0$ мВ. Поскольку мембрана мышцы в покое значительно отрицательнее, входящий натриевый компонент создаёт деполяризацию.

Рассчитать для своей задачи

Получается потенциал концевой пластинки - локальный градуальный ответ, а не потенциал действия. Если он достигает порога в соседней мембране с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, возникает распространяющийся мышечный импульс. Поэтому нельзя путать лиганд-зависимый nAChR с потенциал-зависимым натриевым каналом: первый превращает химический сигнал в локальный ток, второй обеспечивает регенеративное распространение ПД.

Открытый канал и десенситизация

После краткого импульса ацетилхолин расщепляется ацетилхолинэстеразой, концентрация в щели падает, и канал закрывается. Это обычная деактивация. Десенситизация - другое явление: при продолжающемся присутствии агониста рецептор может перейти в нечувствительное закрытое состояние, хотя лиганд ещё связан. Такой переход защищает систему от длительного открытия, но осложняет простой тезис «больше агониста - больше тока».

Скорость десенситизации зависит от подтипа рецептора, лиганда и условий эксперимента. Никотин, ацетилхолин и лабораторные агонисты не полностью взаимозаменяемы по кинетике. Поэтому фармакологические примеры полезны только как способ проследить механизм, а не как руководство к применению веществ.

Мышечные и нейрональные варианты

Мышечный nAChR обеспечивает надёжную передачу от мотонейрона к волокну. Его две α1-субъединицы несут участки связывания; у взрослого рецептора присутствует ε-субъединица, а в эмбриональном варианте её заменяет γ. Нейрональные рецепторы состоят из других α- и β-субъединиц. $\alpha4\beta2$ - частый гетеромерный подтип мозга, а $\alpha7$ может собираться из пяти одинаковых α7-субъединиц и отличается высокой проницаемостью для кальция.

Рассчитать для своей задачи

Не выводите из этого, что все эффекты никотина сводятся к одному рецептору или одному отделу мозга. Подтипы распределены по-разному, а ответ сети зависит от пресинаптических и постсинаптических клеток, других медиаторов и времени стимуляции.

Фармакология как проверка логики

Курареподобные вещества конкурентно занимают сайты связывания мышечного nAChR и не дают ацетилхолину открыть канал. Это пример антагонизма на ортостерическом сайте. Сукцинилхолин, напротив, действует как агонист мышечного рецептора и вызывает деполяризацию; его эффект нельзя описывать просто словом «блокатор», потому что у него есть начальная активация и последующая потеря возбудимости при сохраняющейся деполяризации.

Никотин - агонист ряда nAChR, но фармакологическая чувствительность определяется подтипом и режимом воздействия. Препараты, токсины и зависимость - медицинские темы, где конкретные решения принимает врач; в учебном разборе достаточно различать агонист, конкурентный антагонист и десенситизацию. О различии ортостерического и иных участков белка можно прочитать в статье об аллостерической модуляции рецептора.

Как это измеряют

Работу отдельных nAChR регистрируют методом пэтч-кламп. В режиме регистрации одиночного канала видны дискретные скачки тока: канал либо проводит, либо нет, а вероятность и длительность открытий меняются после добавления агониста. В whole-cell-конфигурации измеряют суммарный ток множества каналов. Метод и его конфигурации подробно объясняет материал про пэтч-кламп.

Такие измерения различают проводимость канала, число доступных рецепторов и вероятность открытия. Например, слабый ответ после длительного агониста может означать десенситизацию, а не исчезновение белка. Это важное методическое различие: один и тот же малый ток не сообщает автоматически о причине.

Частые ошибки

• Путать никотиновый и мускариновый рецепторы. Первый - ионотропный канал, второй - метаботропный GPCR.
• Считать nAChR натриевым каналом. Он пропускает несколько катионов; натриевый ток просто особенно важен для деполяризации при покое.
• Называть десенситизацию закрытием после удаления медиатора. При десенситизации агонист может оставаться связанным.
• Переносить мышечный состав на все нейрональные рецепторы. Подтипы имеют иные субъединицы и свойства.

FAQ

Почему рецептор называют никотиновым? Никотин способен его активировать. Естественный медиатор рецептора - ацетилхолин.

Сколько ацетилхолина нужно для открытия? У классического мышечного nAChR два участка связывания; занятие обоих значительно повышает вероятность открытия канала.

Почему nAChR возбуждает мышцу? Его катионный ток имеет потенциал реверсии около нуля, поэтому при отрицательном потенциале покоя он деполяризует мембрану.

Коротко

Никотиновый рецептор ацетилхолина - пентамерный лиганд-зависимый катионный канал. Два ацетилхолиновых сайта на мышечном рецепторе запускают конформационное открытие поры, через которую проходят $Na^+$ и $K^+$; так возникает потенциал концевой пластинки. Мышечные и нейрональные nAChR различаются субъединицами, а длительное действие агониста может вызвать десенситизацию. Пэтч-кламп позволяет отделить изменения проводимости, числа каналов и их вероятности открытия.