Гемофилия: наследование, носительство и расчет риска

Гемофилия наследование получает по X-сцепленному рецессивному типу, и именно поэтому болеют почти исключительно мальчики, а передают признак внешне здоровые женщины. Схема кажется простой, пока в задаче не появляются изолированный случай без родословной, несколько здоровых сыновей у сестры больного или требование пересчитать риск для следующей беременности. Ниже разберем, какой белок ломается при гемофилии, как записывать генотипы, какие браки дают больных детей и почему треть случаев возникает вообще без наследования. Калькулятор под введением оценит вероятность носительства по родословной и посчитает риск для потомства.

Какой белок ломается при гемофилии

Свертывание крови идет каскадом: неактивные факторы последовательно активируют друг друга, пока тромбин не превратит фибриноген в фибриновую сеть. Выпадение одного звена рвет всю цепочку.

При гемофилии A дефектен ген F8, кодирующий фактор VIII, при гемофилии B - ген F9 и фактор IX. Оба лежат в длинном плече X-хромосомы, в дистальных участках Xq28 и Xq27 соответственно. Клинически формы почти неразличимы, и разводят их лабораторно, по активности конкретного фактора. Существует и гемофилия C - дефицит фактора XI, но ее ген расположен в 4-й хромосоме, то есть в аутосоме, и наследуется она не сцепленно с полом, одинаково у мужчин и женщин.

Тяжесть определяется остаточной активностью фактора. Ниже 1% от нормы - тяжелая форма с кровоизлияниями в суставы без внешней причины, 1–5% - среднетяжелая, 5–40% - легкая, где проблемы возникают только при травмах и операциях. Уровень задается типом мутации: инверсия интрона 22 гена F8 обрывает белок полностью и дает около 45% всех тяжелых случаев гемофилии A, а точечные миссенс-замены обычно оставляют часть активности.

Рассчитать для своей задачи

Генотипы: почему признак сцеплен с полом

У женщины две X-хромосомы, у мужчины - X и Y, причем Y генов свертывания не несет. Значит, аллель гена F8 или F9 существует у мужчины в единственном экземпляре: такое состояние называют гемизиготным.

Аллели записывают надстрочным индексом у символа X: $X^H$ - нормальный аллель, $X^h$ - дефектный рецессивный. Возможные генотипы:

• $X^H X^H$ - здоровая женщина, не носитель;
• $X^H X^h$ - женщина-носительница, обычно без выраженных симптомов;
• $X^h X^h$ - больная женщина, встречается крайне редко;
• $X^H Y$ - здоровый мужчина;
• $X^h Y$ - больной гемофилией мужчина.

Генотипа «мужчина-носитель» не бывает: прятать рецессивный аллель не за чем, поэтому у мужчины генотип сразу равен фенотипу. Женщине, чтобы заболеть, нужны две дефектные X - от больного отца и от матери-носительницы одновременно. Такие браки редки сами по себе, отсюда и редкость больных женщин.

Три ключевых скрещивания

Почти все учебные задачи сводятся к трем раскладам, и решетку Пеннета для них полезно помнить наизусть.

Носительница $X^H X^h$ и здоровый мужчина $X^H Y$. Дети: $X^H X^H$, $X^H X^h$, $X^H Y$, $X^h Y$. Половина сыновей больна, половина дочерей - носительницы, больных дочерей нет. От всех детей больные составляют 25%.

Носительница и больной мужчина $X^h Y$. Половина дочерей больна, половина - носительницы; среди сыновей по-прежнему половина больных. Это единственный частый вариант, дающий девочку с гемофилией.

Здоровая женщина и больной мужчина. Все дочери - облигатные носительницы, все сыновья здоровы. Отсюда главное следствие: отец никогда не передает гемофилию сыну напрямую, потому что отдает ему Y.

Рассчитать для своей задачи

Важная тонкость формулировок: «вероятность рождения больного сына» без уточнения означает долю от всех детей, то есть 25%, а «доля больных среди мальчиков» - 50%. Половина задач решается неверно именно из-за подмены одного другим.

Крест-накрест: гемофилия в родословной

Мужчина отдает дочери свою единственную X, а сыну - Y. Поэтому дефектный аллель идет зигзагом: больной дед, внешне здоровая дочь-носительница, больной внук. Эта картина и служит опознавательным знаком X-сцепленного рецессивного типа при анализе родословных: болеют преимущественно мужчины, признак пропускает поколения, больные сыновья появляются у здоровых родителей, а передача от отца к сыну отсутствует полностью.

Исторический пример - потомство королевы Виктории, носительницы гемофилии B. Через дочерей аллель разошелся в испанскую, прусскую и российскую правящие семьи, поразив цесаревича Алексея, и оборвался, потому что в мужских линиях он не передается.

Рассчитать для своей задачи

Практический вывод для задач тот же, что и при наследовании дальтонизма: если болен мужчина, дефектный аллель пришел к нему от матери, и генотип отца в этом вопросе роли не играет.

Носительницы: лионизация и скрытая кровоточивость

В раннем эмбриогенезе в каждой клетке случайно инактивируется одна из двух X-хромосом, и потомки клетки этот выбор наследуют. Печень носительницы - мозаика из клеток, синтезирующих нормальный фактор, и клеток, где работает только дефектный аллель.

В среднем это дает около 50% активности фактора, но разброс огромен: от 20 до 200% нормы. При смещенной инактивации, когда «выключается» преимущественно здоровая X, активность падает ниже 40% - и носительница получает симптомы легкой гемофилии: обильные менструации, послеродовые кровотечения, длительное заживление после удаления зуба. Поэтому современная терминология называет таких женщин не просто носительницами, а больными легкой формой.

Крайне редкие больные женщины с активностью ниже 1% возникают не только как гомозиготы $X^h X^h$, но и при синдроме Тернера с кариотипом 45,X0 либо при полной смещенной инактивации у гетерозиготы.

Новые мутации и правило Холдейна

Ген F8 велик, около 186 тысяч пар нуклеотидов, и мутирует часто. До современного лечения тяжелая гемофилия резко снижала шансы мужчины оставить потомство, поэтому аллели постоянно выбывали из популяции - и все же частота болезни не падала.

Объяснение дал Холдейн: при X-сцепленном признаке, летальном для мужчин, потери компенсируются новыми мутациями, и в равновесии примерно треть всех случаев оказывается свежими мутациями, а не унаследованными. Отсюда правило для изолированного случая: если у мальчика гемофилия, а других больных в семье нет, его мать является носительницей не со стопроцентной, а примерно с 2/3 вероятностью.

Эту оценку уточняют по фактам родословной. Каждый здоровый сын у предполагаемой носительницы вдвое снижает шансы носительства по формуле Байеса:

$P(\text{носитель} \mid n \text{ здоровых сыновей}) = \frac{p \cdot (1/2)^n}{p \cdot (1/2)^n + (1 - p)}$

где $p$ - априорная вероятность из родословной. Именно этот пересчет выполняет калькулятор выше. Осторожность нужна с герминальным мозаицизмом: у женщины с исходно нормальным генотипом мутация может присутствовать в части яйцеклеток, поэтому «чистый» результат анализа крови не гарантирует нулевой риск при следующей беременности.

Частоты в популяции

Гемофилия A встречается примерно у одного из 5000 новорожденных мальчиков, гемофилия B - примерно у одного из 30 000. Поскольку у мужчин фенотип напрямую отражает частоту аллеля, для гемофилии A получаем $q \approx 0{,}0002$.

Доля носительниц оценивается как $2pq \approx 2q$, то есть около одной женщины на 2500. Ожидаемая частота больных женщин - $q^2 \approx 4 \cdot 10^{-8}$, около одного случая на 25 миллионов, что и подтверждает единичность описанных наблюдений. Подробнее логика таких расчетов разобрана в материале про закон Харди-Вайнберга.

Частые ошибки

• Записывать генотипы буквами $A$ и $a$ без символа X: связь с полом теряется, и соотношения в потомстве выходят менделевскими вместо правильных.
• Считать, что больной отец передаст гемофилию сыну. Сын получает от отца только Y-хромосому.
• Называть мужчину носителем. У гемизиготы носительства не существует.
• Автоматически объявлять мать больного мальчика носительницей при изолированном случае: примерно в трети таких ситуаций это новая мутация.
• Путать долю больных среди мальчиков с долей от всех детей: 50% и 25% в одной задаче.
• Тянуть X-сцепленную логику на гемофилию C: ее ген аутосомный, и болеют мужчины и женщины поровну.

FAQ

Может ли гемофилия передаться от отца к сыну? Нет. Отец отдает сыну Y-хромосому, а ген фактора свертывания лежит в X. Все дочери такого мужчины, наоборот, обязательно становятся носительницами.

Бывают ли женщины, больные гемофилией? Бывают, но крайне редко: нужен больной отец и мать-носительница, либо синдром Тернера, либо сильно смещенная инактивация X. Гораздо чаще встречаются носительницы с пониженным уровнем фактора и симптомами легкой формы.

Как узнать, носительница ли женщина? Точный ответ дает молекулярно-генетический анализ гена F8 или F9, а у родственниц больного сначала ищут его конкретную мутацию. Косвенно помогают родословная и активность фактора, но нормальный уровень носительство не исключает из-за случайной лионизации.

Коротко

Гемофилия A и B наследуется X-сцепленно рецессивно: мужчина с единственной дефектной X болеет, женщина с одной такой X остается носительницей, а признак идет крест-накрест от деда через дочь к внуку. Больные женщины почти не встречаются, зато часть носительниц из-за смещенной инактивации имеет кровоточивость. Треть изолированных случаев - новые мутации, поэтому риск для родственников считают через априорную вероятность из родословной с байесовской поправкой на здоровых сыновей, а не по одной решетке Пеннета.