Дальтонизм: наследование, носительство и риск для детей

Дальтонизм наследование получает не по обычным менделевским правилам: гены цветовосприятия лежат в X-хромосоме, а у мужчины она одна, поэтому мальчик заболевает от единственного дефектного аллеля, а девочка чаще становится скрытым носителем. Отсюда странные на первый взгляд семейные картины: отец-дальтоник передает признак не сыновьям, а внукам через здоровых на вид дочерей. Ниже разберем молекулярную основу признака, логику передачи по поколениям и частоты в популяции, а калькулятор под введением посчитает вероятность носительства и риск для детей в конкретной семейной ситуации.

Какие гены отвечают за цветовосприятие

Цвет различают три типа колбочек с разными зрительными пигментами. Ген длинноволнового опсина OPN1LW (условно «красный») и средневолнового OPN1MW («зеленый») расположены рядом, тандемным массивом, в дистальном участке длинного плеча X-хромосомы. Ген коротковолнового опсина OPN1SW («синий») лежит в 7-й хромосоме, то есть в аутосоме.

Такое расположение объясняет всю генетику признака. Два соседних гена в X похожи по последовательности почти на 98%, поэтому при мейозе они часто выравниваются неточно и происходит неравный кроссинговер: участок теряется или образуется гибридный ген с промежуточным спектром поглощения. Результат - либо полное выпадение типа колбочек, либо сдвиг чувствительности.

По тому, какой пигмент пострадал, различают протанопию и протаномалию (дефект «красного» опсина), дейтеранопию и дейтераномалию («зеленого») и тританопию («синего»). Первые две группы X-сцеплены и рецессивны, а тританопия наследуется аутосомно-доминантно и встречается редко, порядка одного случая на 10 тысяч человек, одинаково часто у мужчин и женщин.

Рассчитать для своей задачи

Почему признак сцеплен с полом

Ключ к наследованию дальтонизма - асимметрия половых хромосом. У женщины набор XX, у мужчины XY, причем Y короткая и генов опсинов не несет вовсе. Значит, у мужчины аллель гена цветовосприятия существует в единственном экземпляре: такое состояние называют гемизиготным.

Отсюда правило записи генотипов. Аллель ставят надстрочным индексом у символа X: $X^D$ - нормальное цветовосприятие, $X^d$ - дефектный рецессивный аллель. Возможные генотипы:

• $X^D X^D$ - женщина с нормальным зрением, не носитель;
• $X^D X^d$ - женщина-носитель, видит цвета нормально;
• $X^d X^d$ - женщина-дальтоник;
• $X^D Y$ - мужчина с нормальным зрением;
• $X^d Y$ - мужчина-дальтоник.

Варианта «мужчина-носитель» не существует. Прятать рецессивный аллель за доминантным негде, поэтому у мужчины генотип сразу равен фенотипу. У женщины рецессивный признак проявится только в гомозиготе, а для этого дефектный аллель нужен от обоих родителей одновременно.

Передача крест-накрест: от деда к внуку

Мужчина передает сыну Y-хромосому, а дочери - свою единственную X. Поэтому дальтоник никогда не передает признак сыновьям напрямую, зато все его дочери обязательно получают $X^d$ и становятся облигатными носителями: их генотип известен без всяких расчетов.

Дальше носительница с вероятностью 1/2 передает дефектную X каждому ребенку. Если такую X получит сын, он будет дальтоником, потому что второй копии гена у него нет. Так признак и «прыгает» через поколение: дед - здоровая дочь - больной внук. В генетике это называют наследованием крест-накрест, и именно эта картина в родословной служит главным диагностическим признаком X-сцепленного рецессивного типа. Подробнее о том, как отличать типы наследования по схеме семьи, - в разборе анализа родословных.

Рассчитать для своей задачи

Отсюда полезное следствие для задач: если в родословной дальтоником оказался мужчина, дефектный аллель пришел к нему от матери, и она автоматически либо носитель, либо сама больна. Проверять генотип отца в этом случае бессмысленно, он в наследовании признака у сына не участвует.

Обратный вариант тоже стоит держать в голове: чтобы родилась девочка-дальтоник, отец должен быть болен, а мать - как минимум носителем. Поэтому женский дальтонизм почти всегда встречается в семьях, где признак уже проявлялся по обеим линиям.

Женщины-носители: мозаика вместо болезни

Формально у носительницы половина клеток несет только дефектный аллель. Дело в лионизации: в раннем эмбриогенезе в каждой клетке случайно и необратимо инактивируется одна из двух X-хромосом, а все потомки клетки наследуют этот выбор. Сетчатка носительницы - мозаика из участков с нормальными и с дефектными колбочками.

Тем не менее видит она обычно нормально: колбочек с рабочим пигментом хватает, чтобы мозг собрал полноценное трехцветное восприятие. Иногда при тонком тестировании у носительниц находят чуть сниженную различительную способность или замедленное узнавание оттенков. А если один из аллелей гибридный, у женщины могут работать четыре спектрально различных пигмента сразу - редкое состояние, которое обсуждают как возможную тетрахроматию.

Рассчитать для своей задачи

Почему мужчин-дальтоников в разы больше

Красно-зеленые нарушения встречаются примерно у 8% мужчин европейского происхождения и лишь у 0,4–0,5% женщин. Разница не в «мужской слабости», а в чистой арифметике: у мужчины на признак приходится один аллель, у женщины - два.

Частота аллеля $q$ у X-сцепленного гена равна доле больных мужчин, то есть $q \approx 0{,}08$. Тогда по закону Харди-Вайнберга для женщин:

$$P(X^d X^d) = q^2 \approx 0{,}0064, \qquad P(X^D X^d) = 2pq \approx 2 \cdot 0{,}92 \cdot 0{,}08 \approx 0{,}147$$

Получается около 0,6% больных женщин и порядка 15% носительниц: примерно каждая седьмая женщина несет дефектный аллель, не зная об этом. Соотношение мужчин и женщин с дальтонизмом равно $q : q^2$, то есть $1 : q$ - чем реже аллель, тем сильнее перекос в сторону мужчин. Как выводится сама формула равновесия, разобрано в материале про закон Харди-Вайнберга.

Типовые семейные расклады

Три ситуации закрывают большинство учебных задач и реальных консультаций.

Мать-носитель $X^D X^d$ и здоровый отец $X^D Y$. Половина сыновей - дальтоники, половина дочерей - носители, больных девочек нет. От всех детей больные составят 25%.

Мать-носитель и отец-дальтоник $X^d Y$. Половина дочерей больна, половина - носители; половина сыновей больна. Это единственный частый расклад, дающий девочку-дальтоника.

Мать-дальтоник $X^d X^d$ и здоровый отец. Все сыновья больны, все дочери - носители. Классическая иллюстрация того, что сын получает X только от матери.

Отдельно стоит случай, когда о родителях известны только фенотипы, а не генотипы. Тогда носительство матери оценивают как условную вероятность: у женщины без дальтоников в родословной она равна популяционной частоте носительства, около 15%, а у дочери дальтоника - единице. Итоговый риск для ребенка получается перемножением: вероятность того, что мать носитель, на вероятность передачи дефектной X, на вероятность нужного пола.

Важная деталь для расчетов: доля от всех детей и доля внутри пола - разные числа. Формулировка «вероятность рождения больного сына» без уточнения обычно означает долю от всех детей, то есть вдвое меньше, чем доля больных среди мальчиков. Пошаговые схемы скрещиваний с решеткой Пеннета собраны в разборе задач на сцепленное с полом наследование.

Что не передается по наследству

Не всякое нарушение цветовосприятия генетическое. Приобретенная дисхроматопсия развивается при глаукоме, диабетической ретинопатии, поражении зрительного нерва, отравлениях и приеме ряда препаратов. Отличить ее просто: врожденный дальтонизм двусторонний, стабилен всю жизнь и не затрагивает остроту зрения, а приобретенный часто асимметричен, прогрессирует и чаще бьет по синему каналу.

Проверяют цветовосприятие полихроматическими таблицами Рабкина или Ишихары, уточняют тип аномалоскопом Нагеля, а при необходимости подтверждают молекулярно-генетическим анализом массива генов опсинов.

Частые ошибки

• Записывать генотип как при обычном моногибридном скрещивании, без символа X: тогда теряется связь с полом и ответ неизбежно неверный.
• Считать, что отец-дальтоник передаст признак сыну. Сын получает от отца Y, а X - только от матери.
• Приписывать мужчине статус носителя. У гемизиготы носительства не бывает.
• Смешивать долю больных среди мальчиков и долю от всех детей: 50% и 25% в одной и той же задаче.
• Распространять X-сцепленную логику на тританопию. Синий опсин кодируется аутосомой, и правила там менделевские.

FAQ

Может ли дальтонизм передаться от отца дочери? Да, но дочь получит только носительство, если мать здорова и не носитель. Больной она станет лишь при дефектном аллеле и от матери тоже.

Передается ли дальтонизм через поколение? Именно так он обычно и выглядит: дед-дальтоник, здоровая дочь-носитель, больной внук. Пропуск поколения по мужской линии - норма для X-сцепленного рецессивного признака.

Как узнать, носитель ли женщина? Точно - молекулярно-генетическим тестом. Косвенно - по родословной: дочь дальтоника носитель со стопроцентной вероятностью, сестра больного брата - с вероятностью 1/2, если мать носитель.

Коротко

Дальтонизм красно-зеленого типа определяется генами опсинов в X-хромосоме и наследуется рецессивно, сцепленно с полом. Мужчина гемизиготен, поэтому болеет от единственного аллеля; женщина при одном дефектном аллеле остается носителем с мозаичной сетчаткой. Признак идет крест-накрест - от деда через дочь к внуку, - а частоты 8% у мужчин против 0,6% у женщин следуют из соотношения $q$ и $q^2$ по Харди-Вайнбергу. Тританопия из этой схемы выпадает: ее ген лежит в аутосоме.