Реакция Тищенко: диспропорционирование альдегидов в сложные эфиры

Реакция Тищенко - диспропорционирование двух молекул альдегида в одну молекулу сложного эфира под действием алкоголята алюминия. Общее уравнение:

$2\,\text{RCHO} \xrightarrow{\text{Al(OR)}_3} \text{R-C(=O)-O-CH}_2\text{-R}$

Метод открыл русский химик Вячеслав Евгеньевич Тищенко в 1906 году в Петербургском университете. Он обнаружил, что при пропускании паров уксусного альдегида над этилатом алюминия получается этилацетат, причём с почти количественным выходом и без необходимости вводить дополнительные восстановитель или окислитель. Реакция Тищенко стала первым промышленно значимым способом получения этилацетата из ацетальдегида и до сих пор используется в нефтехимии - а в современном тонком синтезе её перекрёстный вариант (Эванс–Тищенко) даёт стереоселективную редукцию β-гидроксикетонов до 1,3-диолов и считается одним из ключевых инструментов сборки полиольных фрагментов в полном синтезе природных соединений.

Что происходит формально

Альдегид $\text{RCHO}$ - соединение со степенью окисления карбонильного углерода $+1$. В реакции Тищенко из двух одинаковых молекул альдегида одна окисляется до карбоксильной группы (степень окисления углерода $+3$), вторая восстанавливается до спиртовой $\text{CH}_2\text{OH}$-группы (степень окисления $-1$). Окисленная и восстановленная части ковалентно сшиваются в сложноэфирную связь - и получается симметричный эфир:

$2\,\text{CH}_3\text{CHO} \xrightarrow{\text{Al(OEt)}_3} \text{CH}_3\text{-C(=O)-O-CH}_2\text{-CH}_3$

Так из ацетальдегида получают этилацетат, из пропионового - пропилпропионат, из масляного - бутилбутират. Никакого внешнего окислителя или восстановителя нет - это классическое внутримолекулярное диспропорционирование. Алюминий лишь координирует субстрат и катализирует перенос гидрида.

Механизм: координация, гидридный сдвиг, перенос ацила

Принятый механизм включает три ключевых стадии и работает с большинством алифатических альдегидов.

1. Координация и образование полуацеталя. Алкоголят алюминия $\text{Al(OR)}_3$ - кислота Льюиса. Он координирует карбонильный кислород первой молекулы альдегида:

$\text{Al(OR)}_3 + \text{RCHO} \to \text{(RO)}_2\text{Al-O-CH(R)-OR}$

Алкоксильная группа $\text{OR}$ из алюминиевого комплекса присоединяется к карбонильному углероду - образуется алкоксиалкилалюминиевый интермедиат, по структуре аналог полуацеталя. Алюминий теперь несёт связь с алкоголятным кислородом, гидридный $\text{C-H}$ соседствует.

2. Гидридный сдвиг $1,3$. Подходит вторая молекула альдегида $\text{RCHO}$. Её карбонильный углерод координируется на свободное место алюминия. Происходит ключевая стадия - гидридный сдвиг через шестичленное переходное состояние: атом водорода переносится с углерода первого фрагмента на карбонильный углерод второй молекулы альдегида.

Это аналог восстановления Меервейна–Понндорфа–Верлея, только вместо изопропилата гидрид отдаёт связанный с алюминием полуацетальный углерод. Первый фрагмент окисляется до ацильной группы $\text{R-C(=O)-}$, второй восстанавливается до алкоголята $\text{R-CH}_2\text{-O-}$.

3. Перенос ацила и регенерация катализатора. Ацильная группа переходит на кислород восстановленной молекулы - образуется сложноэфирная связь $\text{R-C(=O)-O-CH}_2\text{-R}$. Алюминий освобождается и подхватывает следующую пару альдегидов. Цикл повторяется.

В сумме за один оборот катализатор переносит водород с одного карбонильного углерода на другой и сшивает оба фрагмента эфирной связью. Загрузка $\text{Al(OEt)}_3$ обычно 1–5 моль%, температура 0–50 °C для активных альдегидов, до 100 °C для стерически нагруженных.

Связь с реакцией Канниццаро

Реакция Тищенко часто упоминается рядом с реакцией Канниццаро - обе формально диспропорционируют альдегид. Разница принципиальная и проходит по трём осям.

Условия и катализатор. Канниццаро идёт в концентрированной щёлочи ($50\%\ \text{NaOH}$, $\text{KOH}$). Тищенко - в безводной среде с алкоголятом алюминия как кислотой Льюиса. Канниццаро не работает в нейтральных и кислых условиях, Тищенко - наоборот, в щёлочи разлагается.

Круг субстратов. Канниццаро требует отсутствия α-водорода (формальдегид, бензальдегид, триметилуксусный альдегид). При наличии α-H в щёлочи побеждает альдольная конденсация. Тищенко работает с любыми альдегидами - с α-водородом и без него; алкоголят алюминия не депротонирует α-углерод и не запускает альдоль.

Продукты. Канниццаро даёт пару разных молекул: карбоновую кислоту (точнее, её соль $\text{R-COO}^-$) и спирт $\text{R-CH}_2\text{OH}$ - они не связаны ковалентно:

$2\,\text{C}_6\text{H}_5\text{CHO} + \text{NaOH} \to \text{C}_6\text{H}_5\text{COO}^-\text{Na}^+ + \text{C}_6\text{H}_5\text{CH}_2\text{OH}$

Тищенко даёт одну молекулу сложного эфира, где обе половины ковалентно сшиты. Если же для того же бензальдегида применить $\text{Al(OEt)}_3$, продуктом будет бензилбензоат $\text{C}_6\text{H}_5\text{-C(=O)-O-CH}_2\text{-C}_6\text{H}_5$ - это и есть «Тищенко на бензальдегиде», параллельный аналог Канниццаро, но без необходимости отделять кислоту от спирта.

В литературе для бензальдегида часто указывают именно реакцию Тищенко как удобный способ выйти на бензилбензоат - антисептик, фиксатор парфюмерных композиций и пластификатор.

Перекрёстная реакция Тищенко (Эванс–Тищенко)

В 1990 году группа Дэвида Эванса в Гарварде опубликовала работу, изменившую роль реакции Тищенко в синтезе. Эванс показал, что при использовании двух разных альдегидов - точнее, при наличии в реакционной смеси β-гидроксикетона $\text{R-CO-CH}_2\text{-CHR'-OH}$ и каталитического количества $\text{SmI}_2$ или $\text{Sm(OTf)}_3$ - пара альдегидов формально становится «внутримолекулярной»: гидроксильная группа кетона восстанавливается за счёт второго альдегида, и итоговый продукт - анти-1,3-диол с моноэфиром на одном из спиртов:

$\text{R-CO-CH}_2\text{-CHR'-OH} + \text{R}''\text{CHO} \xrightarrow{\text{SmI}_2} \text{R-CH(O-CO-R}'')\text{-CH}_2\text{-CHR'-OH}$

Стереоселективность реакции - выше 95% анти по новообразованной паре стереоцентров. Шестичленное переходное состояние с самариевым центром фиксирует геометрию: гидрид переносится через ($Z$)-кресло, и заместители на новом стереоцентре оказываются в экваториальной плоскости относительно существующей $\beta$-OH-группы.

Эванс–Тищенко стала ключевым инструментом в тотальном синтезе полиольных макроциклов - пейлоиды, амфотерицин, рапамицин, эпотилоны. Везде, где нужно собрать 1,3-диольный фрагмент с заданной стереохимией из доступного β-гидроксикетона, варианты на основе Эванс–Тищенко - рабочий стандарт. По цитируемости статья 1990 года входит в первую десятку «инструментальных» работ Эванса.

Промышленные применения

• Этилацетат из ацетальдегида. Исторически - главное промышленное применение реакции Тищенко. До 1960-х годов значительная часть мирового этилацетата производилась именно по этой технологии: ацетальдегид + $\text{Al(OEt)}_3$ при 0 °C даёт этилацетат с выходом 95–98%. Сегодня крупнотоннажный этилацетат делают этерификацией уксусной кислоты этанолом или прямой реакцией этилена с уксусной кислотой, но Тищенко-процессы остались на ряде производств - особенно там, где ацетальдегид - побочный продукт окисления этилена.
• Бутилбутират (фруктовый ароматизатор, запах ананаса) - масляный альдегид по Тищенко при 30–50 °C, выход 85–90%.
• Бензилбензоат (фармакопейное средство против чесотки, парфюмерный фиксатор) - бензальдегид + $\text{Al(OBn)}_3$ или $\text{Al(OEt)}_3$.
• 2-Этилгексилгексаноат - пластификатор и компонент косметики - из 2-этилгексаналя.

В фарм-синтезе тонких количеств реакция Тищенко используется для введения сложноэфирной защиты на гидроксил, образующийся в процессе сборки, - без необходимости вводить отдельно ацильную группу.

Частые ошибки

• Путать с Канниццаро. Студенты часто пишут «диспропорционирование альдегидов под действием щёлочи» и пытаются втянуть туда реакцию Тищенко. Тищенко не идёт в щёлочи - там альдегид с α-H пойдёт в альдоль. Тищенко - это алкоголят алюминия в безводной среде.
• Использовать формальдегид для перекрёстного варианта без контроля. Формальдегид очень активен; в смеси с $\text{Al(OR)}_3$ он быстро уходит в полимеризацию (параформ) и в реакцию Канниццаро при следах влаги. Для участия $\text{HCHO}$ нужны строго безводные условия и низкая температура.
• Брать водную кислоту Льюиса. $\text{AlCl}_3$ и водные растворы алкоголятов не работают: вода гидролизует $\text{Al(OR)}_3$ до $\text{Al(OH)}_3$, который не катализирует гидридный сдвиг. Растворитель - толуол, ксилол, диэтиловый эфир, всегда сухие.
• Ждать одинаковой стереоселективности в простом и перекрёстном варианте. Симметричный гомо-Тищенко (два одинаковых альдегида) стереоцентра не создаёт. Анти-селективность $>95\%$ - это только Эванс–Тищенко на β-гидроксикетонах с Sm(III).
• Сравнивать выход с щелочной этерификацией. Реакция Тищенко не «дешевле» этерификации уксусной кислотой; её преимущество - выход из альдегида в один шаг без отдельной стадии окисления до кислоты.

FAQ

Чем реакция Тищенко отличается от реакции Канниццаро? Канниццаро - щелочное диспропорционирование альдегидов без α-водорода (формальдегид, бензальдегид, пивальдегид) в щёлочи; продукты - отдельные молекулы карбоновой кислоты (соли) и спирта. Тищенко - диспропорционирование любых альдегидов под действием алкоголята алюминия в безводной среде; продукт - одна молекула сложного эфира, где обе половины сшиты эфирной связью. Тищенко работает с альдегидами, имеющими α-водород, где Канниццаро дала бы альдоль; Канниццаро работает в водной щёлочи, где Тищенко гидролизуется.

Что такое перекрёстная реакция Тищенко? Это вариант с двумя разными альдегидами или с β-гидроксикетоном и альдегидом. Перекрёстную версию для β-гидроксикетонов открыл Дэвид Эванс в 1990 году: $\text{SmI}_2$ или $\text{Sm(OTf)}_3$ катализируют редукцию гидроксикетона до анти-1,3-диола с моноэфиром, причём анти-селективность превышает 95%. Реакция стала важным инструментом полного синтеза полиольных природных соединений (пейлоиды, амфотерицин).

Можно ли использовать реакцию Тищенко для получения уксусной кислоты? Нет, прямо нельзя. Продукт реакции Тищенко с ацетальдегидом - этилацетат, а не уксусная кислота. Чтобы получить кислоту, потребуется отдельный гидролиз этилацетата ($\text{H}_2\text{O}/\text{H}^+$ или $\text{OH}^-$) - то есть две стадии вместо одной. Для прямого получения уксусной кислоты из ацетальдегида существует свой промышленный процесс (окисление кислородом воздуха на кобальтовом или марганцевом катализаторе, процесс Вакера). Реакция Тищенко удобна именно когда нужен сложный эфир в одну стадию.

Коротко

Реакция Тищенко - диспропорционирование двух молекул альдегида в сложный эфир под действием алкоголята алюминия $\text{Al(OR)}_3$. Открыта Вячеславом Тищенко в 1906 году. Механизм - координация альдегида на алюминии, образование алкоксиалкилалюминиевого интермедиата, гидридный сдвиг $1,3$ через шестичленное переходное состояние и перенос ацильной группы с замыканием эфирной связи. Отличие от Канниццаро: Тищенко идёт в безводной среде на любых альдегидах, продукт - связанный сложный эфир; Канниццаро - в щёлочи только на альдегидах без α-водорода, продукты - раздельные кислота и спирт. Перекрёстный вариант (Эванс–Тищенко, 1990) с самариевым катализатором даёт анти-1,3-диолы с моноэфиром и стереоселективностью выше 95% - важный инструмент полного синтеза полиольных макроциклов. Промышленные применения - этилацетат, бутилбутират, бензилбензоат; в фарм-синтезе - стереоселективная сборка 1,3-диольных блоков.