Реакция Соногаширы: Pd/Cu-сочетание Ar–X с алкинами

Реакция Соногаширы - это палладий- и медь-катализируемое кросс-сочетание арил- или винилгалогенида с терминальным алкином, дающее внутренний (несимметричный) алкин $\text{Ar-C}\equiv\text{C-R}$. Общее уравнение:

$\text{Ar-X} + \text{HC}\equiv\text{C-R} \xrightarrow{\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2,\ \text{CuI},\ \text{R}_3\text{N}} \text{Ar-C}\equiv\text{C-R} + [\text{HX}\cdot\text{R}_3\text{N}]$

Метод опубликовали в 1975 году японские химики Кэндзи Соногашира, Ясуо Тода и Нобуэ Хагихара. Их идея состояла в том, чтобы добавить к уже известному Pd-катализу Хека и Кассара со-катализатор CuI: медь генерирует in situ ацетиленид меди, который намного активнее самого алкина в трансметаллировании на Pd. Это позволило проводить реакцию при комнатной температуре и без сильных оснований. Сегодня Соногашира - стандартный инструмент сборки $\text{C(sp}^2\text{)-C(sp)}$-связи в фарминдустрии, в материалах для OLED и солнечных батарей, в синтезе сложных природных полиенов. По логике каталитического цикла она близка к реакции Сузуки-Мияуры и реакции Стилле, но отличается природой нуклеофила - терминальным алкином, а не борной кислотой или станнаном.

Общая схема и компоненты

В реакцию входят четыре участника: арилгалогенид (электрофил), терминальный алкин (нуклеофил после депротонирования), Pd-катализатор и Cu(I)-сокатализатор; амин-основание играет тройную роль - депротонирует алкин, координирует медь и связывает выделяющийся HX.

Электрофил Ar–X. Чаще всего арил- или винилгалогенид; реже - арилтрифлат и ацилхлорид (последний даёт ариновый кетон). По реакционной способности уходящая группа выстраивается в ряд:

$\text{I} > \text{OTf} > \text{Br} \gg \text{Cl}$

Арилйодиды и винилбромиды сочетаются при 25 °C с $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$ за 1–6 ч. Арилбромиды требуют 60–80 °C, а арилхлориды - специальных «толстых» лигандов ($\text{P(t-Bu)}_3$, XPhos, Bucwald-фосфины) и температур 100 °C и выше. Электронодефицитные арилбромиды (с $\text{NO}_2$, CN, $\text{CO}_2\text{R}$ в орто/пара) идут быстрее электронодонорных - окислительное присоединение в C–Br ускоряется акцепторными группами.

Терминальный алкин $\text{HC}\equiv\text{C-R}$. Подойдут фенилацетилен, 1-алкины (1-гексин, 1-октин), функционализированные алкины (пропаргиловый спирт, пропаргиламин), TMS-ацетилен ($\text{TMS-C}\equiv\text{CH}$). Последний особенно популярен как «эквивалент ацетилена»: после Соногаширы TMS-группу снимают $\text{K}_2\text{CO}_3$/MeOH или TBAF и получают свободный $\text{Ar-C}\equiv\text{CH}$, готовый ко второй сшивке.

Катализаторы. $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$ (1–5 моль%) - рабочая лошадка; в реакционной массе он восстанавливается до Pd(0) первым же эквивалентом алкина или амина. Альтернативы - $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_4$, $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$ + лиганд, $\text{Pd(OAc)}_2$ + фосфин. CuI берут 5–10 моль%; ровно той же роли можно добиться от CuBr, но CuI стабильнее на воздухе и доступнее.

Основание. Обычно триэтиламин $\text{Et}_3\text{N}$ или диизопропиламин $i\text{-Pr}_2\text{NH}$ в избытке (часто как растворитель). Они выполняют сразу три задачи: депротонируют терминальный $\equiv\text{C-H}$ (pKₐ ≈ 25 у фенилацетилена), помогают восстановить Pd(II) до Pd(0), связывают HX, выделяющийся при восстановительном элиминировании.

Каталитический цикл - два сцепленных контура

Соногашира уникальна тем, что в ней работают два металлоорганических цикла одновременно - палладиевый и медный, сцепленные через стадию трансметаллирования.

Pd-цикл (главный):

1. Окислительное присоединение. $\text{Pd}^0\text{L}_n$ (часто $\text{PdL}_2$ после диссоциации двух фосфинов) внедряется в связь Ar–X. Палладий окисляется до Pd(II): получается $\text{Ar-Pd}^{II}\text{(X)L}_2$. Это часто скорость-лимитирующая стадия для арилбромидов и хлоридов.
2. Трансметаллирование. Образовавшийся в Cu-цикле ацетиленид меди $\text{Cu-C}\equiv\text{C-R}$ передаёт алкиниловую группу на Pd. Возникает интермедиат $\text{Ar-Pd}^{II}(\text{C}\equiv\text{C-R})\text{L}_2$, медь возвращается как CuX.
3. Восстановительное элиминирование. Из $\text{cis}$-интермедиата выходит продукт $\text{Ar-C}\equiv\text{C-R}$, Pd(0) регенерируется и идёт на новый цикл.

Cu-цикл (вспомогательный):

1. Cu(I) образует $\pi$-комплекс с алкином, что снижает pKₐ концевого C–H на 5–10 единиц.
2. Амин-основание депротонирует $\pi$-связанный алкин - образуется ацетиленид меди $\text{Cu-C}\equiv\text{C-R}$.
3. Ацетиленид отдаёт алкиниловый фрагмент в Pd-цикл (стадия трансметаллирования), регенерируя Cu(I)X.

Pd-цикл:   Pd⁰L₂  +  Ar-X      ──►  Ar-Pd(II)(X)L₂                    [окисл. присоединение]
           Ar-Pd(II)(X)L₂  +  Cu-C≡C-R  ──►  Ar-Pd(II)(C≡C-R)L₂  + CuX   [трансметаллирование]
           Ar-Pd(II)(C≡C-R)L₂          ──►  Ar-C≡C-R  +  Pd⁰L₂           [восст. элиминирование]

Cu-цикл:   HC≡C-R + CuX + R₃N   ──►  Cu-C≡C-R + R₃N·HX                  [депротонирование]

Полный оборот одной молекулы продукта - от секунд (ArI + фенилацетилен + Et₃N при 25 °C) до часов (ArBr + 1-гексин при 80 °C).

Безмедная Соногашира

Главная проблема классической схемы - присутствие Cu(I) приводит к побочной реакции Глейзера: два ацетиленида меди димеризуются в диалкин $\text{R-C}\equiv\text{C-C}\equiv\text{C-R}$. Это особенно заметно при следах кислорода, который окисляет Cu(I) до Cu(II) - Cu(II) и есть катализатор Глейзера. Чтобы убрать гомокоупление, в 1990–2000-х развили copper-free Sonogashira: без CuI, но с увеличенной загрузкой Pd, более активным лигандом и большим избытком амина (или с амином как лигандом - пиперидин, пирролидин). В таких условиях алкин подходит к Pd напрямую: координируется $\pi$-связью, депротонируется амином уже на координационной сфере и трансметаллируется. Метод критичен в фарм-синтезе, где остатки Cu в API регулируются (USP <232>: Cu - не более 300 ppm перорально), и в синтезе чувствительных к меди субстратов.

Влияние уходящей группы X

Скорость окислительного присоединения и общая скорость Соногаширы падают в ряду:

$\text{ArI} > \text{ArOTf} \gtrsim \text{ArBr} \gg \text{ArCl}$

ArI с $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$ + CuI + Et₃N идёт при комнатной температуре, ArOTf - тоже мягко, но требует LiCl-добавки (хлорид замещает трифлат на Pd и переводит в активный нейтральный канал). ArBr - нагрев 60–80 °C; электронодефицитные ArBr (4-NO₂, 4-CN) могут пойти и при 25 °C с активными катализаторами. ArCl - самый сложный случай: окислительное присоединение в прочную C–Cl-связь требует Pd-комплексов с богатыми электронами «толстыми» лигандами ($\text{P(t-Bu)}_3$, XPhos, PCy₃), 100–120 °C и долгого времени реакции.

Типовые субстраты

• Арилгалогениды: 4-нитройодбензол, 4-метоксийодбензол, 2-йодпиридин, 5-бромпиримидин, 2-бромтиофен, 3-бромхинолин - широчайший спектр гетероциклов.
• Винилгалогениды: $\text{(E)/(Z)}$-винилйодиды с сохранением геометрии C=C; винилтрифлаты из кетонов.
• Терминальные алкины: фенилацетилен, TMS-ацетилен (как защищённый эквивалент HC≡CH), пропаргиловый спирт, пропаргиламин, $\text{HC}\equiv\text{C-CO}_2\text{Me}$, метил-2-бутинол, $\text{HC}\equiv\text{C-Ar}'$.

Классические применения

• Поликонъюгированные системы. Реакция Соногаширы - главный инструмент сборки фенилен-этинильных каркасов (PPE - poly(phenylene-ethynylene)), молекулярных проводов, дендримеров. Например, многократная сшивка 1,4-дийодбензола с 1,4-диэтинилбензолом даёт линейный $\pi$-сопряжённый полимер.
• Фармацевтические скелеты. В синтезе тазаротена, эрлотиниба (Tarceva, ингибитор EGFR), терпинадина, ребоксетина и сотен других препаратов есть Соногашира-стадия. В эрлотинибе именно она пришивает этинильный заместитель к хиназолиновому ядру.
• OLED-материалы. Карбазол-этинил-пиренильные системы для голубых эмиттеров, спиро-флуорен-этинильные блоки - собираются Соногаширой; ровные C≡C-связи дают плоскую жёсткую конъюгированную систему с высокой флуоресценцией.
• Дендримеры и MOF-лиганды. Конвергентный синтез фенилацетиленовых дендримеров (Moore-type) - стадии Соногаширы.
• Природные соединения. Эндиины (калихеамицин, дайнемицин), полиины из морских губок - собираются через каскад Соногаширы и эндин-замыкания.

Частые проблемы

• Гомокоупление по Глейзеру. $2\,\text{R-C}\equiv\text{CH} \xrightarrow{\text{Cu(II)}, \text{O}_2} \text{R-C}\equiv\text{C-C}\equiv\text{C-R}$. Снимается дегазацией амина и растворителя, проведением под аргоном, добавкой $\text{Bu}_4\text{NF}$ (восстанавливает Cu(II) → Cu(I)) или переходом на copper-free вариант.
• Гидродеуглеродирование (гидродегалогенирование). $\text{Ar-X} \to \text{Ar-H}$ - побочный путь, особенно при перегреве и плохом депротонировании. Pd-гидрид (из $\beta$-гидридного элиминирования у амина) восстанавливает Ar–Pd до Ar–H.
• Двойное сочетание у дигалогенидов. Если в субстрате два разных галогена (например, 4-бром-1-йодбензол), при избытке алкина пройдут обе стадии. Контроль - стехиометрия и температура: ArI на холоде, ArBr после нагрева.
• Изомеризация пропаргиловых спиртов в карбонильные соединения (Meyer–Schuster) при следах кислоты и нагреве.

Типовые задачи на схему

В курсах органической химии Соногашира появляется в трёх типах задач:

1. «Дополни схему». Дан Ar–I и HC≡C–R, требуется указать катализатор, основание, растворитель. Ответ: $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$, CuI, Et₃N (как растворитель), 25–60 °C.
2. «Предложи синтез несимметричного диарилацетилена $\text{Ar}^1\text{-C}\equiv\text{C-Ar}^2$». Стандартная стратегия - двойная Соногашира через TMS-ацетилен: $\text{Ar}^1\text{-I} + \text{TMS-C}\equiv\text{CH} \to \text{Ar}^1\text{-C}\equiv\text{C-TMS}$; снятие защиты $\text{K}_2\text{CO}_3$/MeOH $\to \text{Ar}^1\text{-C}\equiv\text{CH}$; вторая Соногашира с $\text{Ar}^2\text{-I} \to \text{Ar}^1\text{-C}\equiv\text{C-Ar}^2$.
3. «Объясни, почему реакция не идёт с арилхлоридом и обычным $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_4$». Ответ - слишком прочная связь C–Cl, окислительное присоединение требует электронобогащённого Pd с «толстыми» лигандами.

Частые ошибки

• Не дегазировать растворитель. Кислород окисляет Cu(I) → Cu(II), запускает Глейзер, продукт уезжает в диалкин. Обязательно барботирование аргоном 15–30 мин или freeze-pump-thaw.
• Использовать слишком мягкое основание ($\text{NaHCO}_3$, $\text{K}_2\text{CO}_3$ в воде). Соногашира требует аминного основания - третичный амин депротонирует алкин эффективнее карбонатов и не убивает Pd-катализатор.
• Брать арилхлорид с $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$. Не пойдёт - нужна сначала смена катализатора на Pd/P(t-Bu)₃ или Pd/XPhos.
• Гнать реакцию TMS-ацетилена при сильном нагреве с амином в избытке. TMS-группа отщепляется (десилилирование), и реакция превращается из контролируемой моно-Соногаширы в двойную с свободным $\text{HC}\equiv\text{CH}$.
• Игнорировать остаточный Pd и Cu. Для фармы - нужны промывки тиокарбамидом или хелатными смолами (SiliaBond Thiol, Smopex-234), иначе ICP-MS на финальной стадии забракует партию.

FAQ

Чем Соногашира отличается от реакции Кассара? Реакция Кассара (1975, тот же год, что Соногашира) - Pd-катализируемое сочетание Ar–X с терминальным алкином, но без меди, с гораздо более жёстким основанием ($\text{Et}_2\text{NH}$ при 100 °C). Соногашира принципиально мягче за счёт CuI-сокатализатора: реакция идёт при комнатной температуре. Это и стало преимуществом, сделавшим её доминирующим методом. Современные «безмедные Соногаширы» близки к Кассару, но используют богатые электронами фосфины и работают значительно мягче исходного метода 1975 года.

Почему именно $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$, а не $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_4$? $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$ - устойчивый на воздухе твёрдый комплекс Pd(II), легко взвешивается и хранится без перчаточного бокса. В реакционной массе он восстанавливается до активного Pd(0) первыми же эквивалентами алкина и амина (или ацетиленида меди). $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_4$ - уже Pd(0), но крайне чувствителен к воздуху и свету, разлагается в банке. Для рутинной Соногаширы $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$ удобнее.

Можно ли провести Соногаширу в воде? Да. Существуют протоколы с водорастворимыми фосфинами (TPPTS, TPPMS), мицеллярные системы (TPGS-750-M) и просто водные растворы $\text{K}_2\text{CO}_3$ с PdCl₂(MeCN)₂ + CuI. Условия мягче, но требуют нагрева и работают с активными ArI и электронодефицитными ArBr. В промышленности чаще остаются классические амин/диоксан/ДМФ-системы.

Коротко

Реакция Соногаширы - палладий- и медь-катализируемое кросс-сочетание арил- (или винил-) галогенида с терминальным алкином в несимметричный $\text{Ar-C}\equiv\text{C-R}$. Стандартная система: $\text{Pd(PPh}_3\text{)}_2\text{Cl}_2$ (1–5 моль%) + CuI (5–10 моль%) + $\text{Et}_3\text{N}$ (часто как растворитель), от 25 до 80 °C. Цикл - два сцепленных контура: Pd-цикл (окислительное присоединение → трансметаллирование с ацетиленидом меди → восстановительное элиминирование) и Cu-цикл (генерация $\text{Cu-C}\equiv\text{C-R}$ из алкина и амина). Реакционная способность электрофилов падает $\text{I} > \text{OTf} > \text{Br} \gg \text{Cl}$; для ArCl нужны «толстые» лиганды. Главные побочные процессы - гомокоупление по Глейзеру (снимается дегазацией или переходом на безмедный вариант) и гидродегалогенирование. Применения - фарма (эрлотиниб, тазаротен), $\pi$-сопряжённые материалы (PPE, OLED), дендримеры, эндиины. Открыта Кэндзи Соногаширой в 1975 году и до сих пор остаётся одним из самых надёжных и наиболее цитируемых методов сборки $\text{C(sp}^2\text{)-C(sp)}$-связи в современном органическом синтезе.