Реакция Бухвальда-Хартвига: Pd-катализируемое C-N кросс-сочетание

Реакция Бухвальда-Хартвига - это палладий-катализируемое кросс-сочетание арилгалогенидов с аминами с образованием новой связи $\text{C(sp}^2\text{)-N}$. Общее уравнение:

$\text{ArX} + \text{HNR}_2 \xrightarrow{\text{Pd, лиганд, основание}} \text{ArNR}_2 + \text{HX}$

Метод одновременно и независимо разработали в 1995 году две группы - Стивена Бухвальда в MIT и Джона Хартвига (тогда в Йеле). До этого арилирование аминов требовало либо жёстких условий (медно-катализируемое Ульмана при 200 °C), либо предварительной активации арена (нуклеофильное замещение в активированных нитроаренах). Бухвальд и Хартвиг показали, что при правильном выборе фосфинового лиганда Pd(0) ровно сшивает арилгалогенид с амином при 80–110 °C - практически любую пару, лишь бы донор не имел β-водорода в неудобном положении. С тех пор реакция Бухвальда-Хартвига стала рабочим стандартом в фармацевтической химии: подавляющее большинство современных ингибиторов киназ, агентов ЦНС и противоопухолевых препаратов содержит хотя бы одну C-N связь, собранную этим методом.

Общая схема и компоненты

В типичной реакции Бухвальда-Хартвига участвуют четыре элемента: арилгалогенид, амин, источник Pd(0) с фосфиновым лигандом и стехиометрическое основание.

Электрофил Ar-X. Подходят арилйодиды, бромиды, хлориды и трифлаты. По реакционной способности: $\text{I} > \text{OTf} > \text{Br} \gg \text{Cl}$. Арилйодиды и бромиды сочетаются с большинством лигандов уже при 80 °C, арилхлориды требуют объёмных электронно-богатых фосфинов второго поколения (RuPhos, BrettPhos, XPhos) и температуры 100–110 °C. Электронодефицитные арены (с -NO₂, -CN, -CO₂R) идут быстрее электронообогащённых; орто-замещение замедляет окислительное присоединение, но не блокирует - современные лиганды справляются.

Амин HNR₂. Первичные алкиламины, вторичные алкиламины, ариламины (анилины), гетероциклические амины (морфолин, пиперидин, пиперазин), амиды и карбаматы, сульфонамиды, гидразины, имины. Не работают: сами по себе аммиак $\text{NH}_3$ (нужны специальные условия Хартвига с JosiPhos), $\alpha,\alpha$-дизамещённые ариламины (стерика блокирует RE), азиды.

Катализатор. Источник Pd(0) - $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$, $\text{Pd(OAc)}_2$ с восстановлением до Pd(0), либо предкатализаторы Бухвальда G1–G4 (готовые комплексы $\text{Pd}^{II}\text{(L)(Ar)Cl}$, которые при основании сразу дают активный $\text{Pd}^0\text{L}$). Загрузка - 0.5–5 моль%.

Основание. Стехиометрический поглотитель HX. Сильное: $\text{NaOt-Bu}$ - самое активное, но базочувствительно. Мягкие: $\text{Cs}_2\text{CO}_3$, $\text{K}_3\text{PO}_4$, $\text{K}_2\text{CO}_3$ - подходят для субстратов с енолизуемыми $\alpha$-CH, Boc-защитами, базолабильными эфирами. $\text{KOH}$ / $\text{KOH}\cdot\text{H}_2\text{O}$ в редких случаях с XPhos для аминирования арилхлоридов.

Каталитический цикл

Цикл Бухвальда-Хартвига - четырёхстадийный, ключевое отличие от обычных C-C сочетаний (Сузуки, Стилле) - присутствие основания и стадия депротонирования амина на палладии.

1. Окислительное присоединение. $\text{Pd}^0\text{L}$ (моно- или билигандный комплекс - для объёмных Бухвальд-фосфинов чаще монолигандный) внедряется в связь Ar-X. Образуется $\text{Ar-Pd}^{II}\text{(X)L}$. Скорость зависит от Ar-X и от лиганда: электронно-богатые фосфины ускоряют OA, объёмные фосфины благоприятствуют монолигандному пути, который идёт быстрее для арилхлоридов.

2. Координация амина. Свободный амин $\text{HNR}_2$ замещает X⁻ или $\text{dba}$ на палладии: $\text{Ar-Pd}^{II}\text{(X)L} + \text{HNR}_2 \to \text{Ar-Pd}^{II}\text{(NHR}_2\text{)(X)L}$ или через катионный путь $[\text{Ar-Pd}^{II}\text{(NHR}_2\text{)L}]^+\text{X}^-$. Эта стадия в большинстве случаев быстрая и обратимая.

3. Депротонирование. Основание ($\text{NaOt-Bu}$, $\text{Cs}_2\text{CO}_3$) забирает протон с координированного амина: $\text{Ar-Pd}^{II}\text{(NHR}_2\text{)L} + \text{B}^- \to \text{Ar-Pd}^{II}\text{(NR}_2\text{)L} + \text{HB}$. Получается амидо-Pd-комплекс - ключевой интермедиат.

4. Восстановительное элиминирование. Из $\text{Ar-Pd}^{II}\text{(NR}_2\text{)L}$ выходит продукт $\text{Ar-NR}_2$ с восстановлением Pd(0). Это скорость-лимитирующая стадия в большинстве случаев Бухвальда-Хартвига - особенно для вторичных алкиламинов. Барьер RE сильно зависит от лиганда: объёмные бидентатные (Xantphos) или объёмные монодентатные дикожаные фосфины (RuPhos, BrettPhos) дестабилизируют амидо-Pd-интермедиат и снижают барьер.

Pd⁰L  +  Ar-X  ──►  Ar-Pd(II)(X)L                  (окислительное присоединение)
Ar-Pd(II)(X)L  +  HNR₂  ──►  Ar-Pd(II)(NHR₂)(X)L   (координация амина)
Ar-Pd(II)(NHR₂)L  +  B⁻  ──►  Ar-Pd(II)(NR₂)L      (депротонирование основанием)
Ar-Pd(II)(NR₂)L  ──►  Ar-NR₂  +  Pd⁰L              (восстановительное элиминирование)

Конкурирующий нежелательный процесс - β-гидридное элиминирование на амидо-Pd-интермедиате с амином, имеющим $\alpha$-CH: вместо $\text{Ar-NR}_2$ получается имин $\text{R-CH=NR}'$ и побочный $\text{Ar-H}$. Объёмные лиганды (Xantphos, RuPhos) подавляют $\beta$-H elim за счёт того, что амидная группа повёрнута неудобно для согласованного $cis$-устранения.

Роль лигандов

Лиганд в Бухвальде-Хартвиге определяет всё: subscope, температуру, селективность. Эволюция лигандов - главная линия развития метода.

Первое поколение (1995–1998). $\text{P(o-tol)}_3$, $\text{BINAP}$, $\text{DPPF}$. Работают с арилбромидами и анилинами/первичными аминами. BINAP - стандарт для образования вторичных ариламинов; хиральный BINAP даёт асимметрическое C-N сочетание для прохиральных аминов.

Xantphos. Бидентатный фосфин с большим bite angle (111°). Заставляет $\text{Ar}$ и $\text{NR}_2$ занять $cis$-положение в плоско-квадратном Pd, ускоряет RE и подавляет $\beta$-H elim. Стандарт для амидов, карбаматов, сульфонамидов и других слабых N-нуклеофилов.

Бухвальд-фосфины (RuPhos, SPhos, XPhos, BrettPhos, tBuXPhos). Семейство монодентатных дикожаных фосфинов с биарильным каркасом. Конструкция: $\text{P(циклогексил)}_2$ на одном фенильном кольце + орто-замещённый второй арил (изопропил, метокси, диметиламин). Каркас даёт стерическое давление + слабое взаимодействие ipso-арена с Pd. RuPhos - для вторичных аминов и анилинов. BrettPhos - для первичных аминов и амидов. XPhos - универсальный, особенно для арилхлоридов. tBuXPhos - для амиака и сульфонамидов.

JosiPhos. Ферроценил-бидентатный фосфин с одной $\text{P(t-Bu)}_2$-группой. Запатентован Solvias; ключ к аминированию арил-/винилхлоридов аммиаком и LiHMDS. Используется в индустриальных процессах: синтез бупренорфина, варенициклина.

P(t-Bu)₃. Самый «толстый» монодентатный фосфин. Работает на арилхлоридах. Чувствителен к воздуху - поставляется как $\text{HBF}_4$-соль ($\text{[HP(t-Bu)}_3\text{][BF}_4\text{]}$), которая активируется основанием in situ.

Общая логика: чем сложнее амин или чем хуже электрофил, тем объёмнее и электронно-богаче должен быть лиганд.

Селективность по аминам

Не все амины ведут себя одинаково. По шкале сложности (от лёгких к трудным):

1. Анилины и первичные ариламины - самые простые. Работают с BINAP, $\text{Pd(OAc)}_2$, $\text{Cs}_2\text{CO}_3$ при 80 °C.
2. Вторичные алкиламины (морфолин, пиперидин, диэтиламин) - средние. RuPhos или Xantphos, $\text{NaOt-Bu}$, 90 °C.
3. Первичные алкиламины (BnNH₂, $n$-BuNH₂) - труднее: возможен $\beta$-H elim и двойное аминирование (получается третичный амин). BrettPhos подавляет двойное аминирование за счёт стерики.
4. Амиды, карбаматы, сульфонамиды - слабые N-нуклеофилы, нужна Xantphos или $t$-BuBrettPhos, $\text{Cs}_2\text{CO}_3$ или $\text{K}_3\text{PO}_4$.
5. Аммиак - крайне труден. Только JosiPhos или специальные комплексы Mor-DalPhos с LiHMDS как маскированным $\text{NH}_3$.
6. Гидразины, гидроксиламины - нишевые субстраты, требуют специфических лигандов.

При множественных аминах в молекуле селективность достигается комбинацией стерики (BrettPhos игнорирует $\alpha,\alpha$-замещённые амины) и pKa (более кислый NH депротонируется первым).

Применения в фармацевтике

Бухвальд-Хартвиг -, пожалуй, самая часто используемая реакция в современной медхимии после амидной сшивки. Конкретные кейсы:

• Иматиниб (Gleevec), ингибитор BCR-ABL для хронического миелолейкоза - N-арилирование пиперазина 4-метил-3-(4-пиридинил)фенилгалогенидом.
• Сорафениб, мультикиназный ингибитор - сборка диариламинового фрагмента.
• Бупренорфин и варенициклин - индустриальные процессы Pfizer и Reckitt используют JosiPhos-катализируемые ступени.
• Палбоциклиб, рибоциклиб (CDK4/6 ингибиторы) - пиридо-пиримидиновый каркас собирается через серию C-N сочетаний.
• Агенты ЦНС - амлодипин-аналоги, агенты на серотониновых рецепторах, антидепрессанты класса SSRI.

В патентных заявках на фармпрепараты последних 10 лет упоминания Бухвальда-Хартвига встречаются в десятках тысяч случаев - это технологический стандарт. По данным AstraZeneca и Pfizer, доля Pd-катализируемых C-N стадий в синтезе кандидатов составляет 5–10% от всех ступеней синтеза.

Связь с Нобелевской премией 2010 года

Нобелевская премия по химии 2010 года была вручена Хеку, Негиси и Сузуки за палладиевые катализируемые кросс-сочетания в органическом синтезе. Стивен Бухвальд и Джон Хартвиг в список не вошли, хотя их реакция входит ровно в тот же кластер Pd-катализа - только не C-C, а C-N сшивка. Причина обычно объясняется приоритетом C-C сочетаний по дате открытия (1972–1979 у Хека-Негиси-Сузуки против 1995 у Бухвальда-Хартвига) и регламентом «не более трёх лауреатов». Тем не менее обе фигуры - действующие лауреаты других крупных премий (Wolf Prize 2019 у Бухвальда, ACS Award), и их кросс-сочетания цитируются Нобелевским комитетом в лекции 2010 года как «расширение метода на C-N связь».

Частые ошибки

• Использовать NaOt-Bu для базочувствительных субстратов. Енолизуемые $\alpha$-CH, Boc-/Fmoc-защиты, сложноэфирные группы - t-бутоксид-натрий их разрушит. Меняй на $\text{Cs}_2\text{CO}_3$ или $\text{K}_3\text{PO}_4$.
• Брать арилхлорид с обычным BINAP. Окислительное присоединение в C-Cl слишком медленное; нужны XPhos, BrettPhos или $\text{P(t-Bu)}_3$.
• Игнорировать $\beta$-гидридное элиминирование. Первичные алкиламины при недостаточно «толстом» лиганде дают имины и $\text{Ar-H}$ вместо $\text{ArNHR}$. Используй RuPhos или BrettPhos, держи температуру минимально достаточной.
• Засыпать Pd(OAc)₂ без восстановителя. Источник Pd(II) сам по себе не катализирует - нужно либо in situ восстановление лигандом (часть фосфина окисляется до фосфиноксида), либо $\text{Pd}_2(\text{dba})_3$ как готовый Pd(0), либо предкатализатор Бухвальда G3/G4.
• Сравнивать энантиоселективность с асимметрическим катализом. В отличие от энантиоселективных Pd-сочетаний с хиральными BINAP/Trost-лигандами, классическая Бухвальд-Хартвиг - почти всегда нестереоселективна (если только сам амин не хирален и не вступает с сохранением конфигурации).

FAQ

Чем реакция Бухвальда-Хартвига отличается от Ульмана? Реакция Ульмана 1903 года - медно-катализируемое C-N сочетание арилгалогенидов с аминами при 150–250 °C. Жёсткие условия и узкий subscope сделали её малопригодной для сложных молекул. Бухвальд-Хартвиг 1995 года, наоборот, идёт при 80–110 °C на дешёвых Pd(0)-катализаторах с фосфиновыми лигандами; работает практически с любым амином. Современная медно-катализируемая «модифицированная Ульман» (Ма, Бухвальд) с прохиральными лигандами догнала Pd-вариант по диапазону субстратов и сейчас часто конкурирует с Бухвальдом-Хартвигом по цене (Cu дешевле Pd) - но Pd-вариант остаётся стандартом по надёжности.

Почему Бухвальд и Хартвиг не получили Нобелевскую премию вместе с Хеком, Негиси и Сузуки? Премия 2010 года ограничена тремя лауреатами и охватывала «исторически первые» C-C кросс-сочетания (открытия 1972–1979 годов). Бухвальд-Хартвиг (1995) - более позднее открытие, и формально оно - C-N, а не C-C сочетание. Сами разработчики сейчас лауреаты других премий первой величины: Бухвальд - Wolf Prize 2019, Гордин Prize 2014, ACS Award; Хартвиг - Гордин Prize 2014, Sackler Award. Метод цитируется в Нобелевской лекции 2010 года как «прямое расширение Pd-катализа на C-N сшивку».

Можно ли провести Бухвальд-Хартвиг при комнатной температуре? Да, в отдельных случаях. С активными арилйодидами и сильными электронодонорными аминами на BrettPhos-Pd-G3 предкатализаторе при $\text{Cs}_2\text{CO}_3$ в $i$-PrOH или $t$-BuOH реакция идёт уже за 4–12 часов при 25–40 °C. Это удобно для термолабильных субстратов (например, для пептидных макроциклов). Большинство стандартных протоколов всё же требует 80–100 °C, чтобы скорость была разумной.

Коротко

Реакция Бухвальда-Хартвига - палладий-катализируемое C-N кросс-сочетание арилгалогенида $\text{Ar-X}$ с амином $\text{HNR}_2$ в присутствии фосфинового лиганда и основания, дающее $\text{Ar-NR}_2$ с выделением $\text{HX}$. Открыта в 1995 году параллельно группами Стивена Бухвальда (MIT) и Джона Хартвига (Йель). Каталитический цикл: окислительное присоединение $\text{Ar-X}$ к $\text{Pd}^0$ → координация амина → депротонирование основанием → восстановительное элиминирование $\text{Ar-N}$. Скорость-лимитирующая стадия - RE; объёмные электронно-богатые лиганды (BINAP, Xantphos, RuPhos, BrettPhos, JosiPhos) снижают её барьер и расширяют subscope. Подходящие основания - от мягких ($\text{Cs}_2\text{CO}_3$, $\text{K}_3\text{PO}_4$) до сильных ($\text{NaOt-Bu}$); выбор зависит от устойчивости субстрата. Метод стал рабочим стандартом фармацевтической химии: десятки тысяч ингибиторов киназ, агентов ЦНС и противоопухолевых препаратов содержат C-N связи, собранные именно так. Бухвальд и Хартвиг не вошли в Нобелевскую премию по химии 2010 года (Хек, Негиси, Сузуки), но их реакция принадлежит тому же кластеру Pd-катализа и считается одним из самых востребованных открытий органической химии второй половины XX века.