Аннелирование Робинсона: как собрать циклогексенон

Аннелирование Робинсона - это последовательность из двух стандартных шагов органической химии, которая собирает шестичленный циклогексен-1-оновый цикл из двух открытых фрагментов: енолизуемого кетона и α,β-непредельного кетона. Под одной крышкой здесь живут реакция Михаэля (1,4-присоединение) и внутримолекулярная альдольная конденсация с последующей дегидратацией. Результат - конденсированный или новый шестичленный $\alpha,\beta$-ненасыщенный циклогексанон, ключевой строительный блок стероидов, терпеноидов и многих природных каркасов.

Общая схема: что входит, что получается

Базовый набор аннелирования Робинсона выглядит так. Донор - это кетон с енолизуемым α-водородом (циклогексанон, 2-метилциклогексанон, ацетоуксусный эфир). Акцептор - α,β-непредельный кетон, классически метилвинилкетон ($\mathrm{CH_2{=}CH{-}C(O){-}CH_3}$, MVK), реже этилвинилкетон или халькон. Катализатор - основание ($\mathrm{NaOEt}$/$\mathrm{EtOH}$, $\mathrm{KOH}$/$\mathrm{MeOH}$, $\mathrm{NaH}$, амид лития, реже вторичный амин для энамин-катализа).

Сумма реакции для пары циклогексанон + MVK:

$$\mathrm{C_6H_{10}O} + \mathrm{CH_2{=}CH{-}C(O){-}CH_3} \;\xrightarrow{\;\mathrm{NaOEt,\,EtOH,\,\Delta}\;}\; \Delta^{1,9}\text{-октал-2-он} + \mathrm{H_2O}$$

Продукт - конденсированный бицикл, второй цикл которого - циклогексен-1-он. В стероидной номенклатуре это и есть «гриб», на который нанизаны остальные кольца - отсюда полувековая роль реакции в полном синтезе.

Этап 1: реакция Михаэля (1,4-присоединение)

Основание депротонирует донор по α-углероду, давая стабилизованный енолят. Этот мягкий, поляризуемый нуклеофил атакует β-углерод акцептора - классическое 1,4-присоединение по типу Михаэля. Промежуточный енолят протонируется, и получается 1,5-дикетон. Для пары циклогексанон + MVK это 2-(3-оксобутил)циклогексан-1-он - линейная открытая структура с двумя карбонилами, разделёнными цепочкой из трёх углеродов.

Селективность шага определяется HSAB-логикой: енолят мягкий, $\beta$-углерод MVK мягкий, выбор 1,4 (а не 1,2) предсказуем. Регио-выбор по донору задаёт основание: $\mathrm{NaOEt}$ работает по принципу термодинамического енолята (более замещённого), а $\mathrm{LDA}$ при низких температурах даёт кинетический (менее замещённый) енолят - этим управляют, когда у донора два неэквивалентных α-положения, как у 2-метилциклогексанона.

Этап 2: внутримолекулярная альдольная конденсация и дегидратация

1,5-Дикетон, полученный на первом шаге, теперь содержит два карбонила в одной молекуле. Основание ещё раз снимает протон, но уже с α-углерода одного карбонила - обычно того, который в открытой цепи (метил-кетоновой части MVK-остатка). Получается енолят, который внутримолекулярно атакует второй карбонил (циклогексаноновый) - это внутримолекулярная альдольная реакция. Геометрия (расстояние «нуклеофил - электрофил») такова, что замыкается именно шестичленный цикл - Болдвин-разрешённая 6-(enolendo)-exo-trig циклизация. Получается β-гидроксикетон.

Под нагревом в присутствии основания β-гидроксикетон теряет воду - E1cb-дегидратация - и даёт α,β-непредельный кетон, то есть сам циклогексен-1-он, конденсированный с исходным циклогексановым кольцом донора. Это и есть «аннелирование» в чистом виде: к старому циклу пристроилось новое шестичленное кольцо с встроенной $\mathrm{C{=}C{-}C{=}O}$-сопряжённой системой.

Исторический контекст: Робинсон, 1935, Нобелевская премия

Реакцию ввёл Роберт Робинсон в 1935 году как эффективный способ собирать стероидный каркас. До этого синтез колец A и B стероидов требовал многоступенчатых обходных схем, теряющих материал на каждом шаге. Михаэлевское присоединение + альдольное замыкание давали тот же бицикл в одну колбу, в одном растворителе, с одним основанием. В 1947 году Робинсон получил Нобелевскую премию по химии «за исследования в области соединений растительного происхождения, особенно алкалоидов», и аннелирование стояло одним из главных инструментов в этой работе. С 1940-х по 1970-е практически весь промышленный синтез стероидов (прогестерон, тестостерон, кортизон, эстрон) проходил через шаг Робинсона на одной из стадий.

Типичные условия и катализаторы

Классическая прописка - каталитическое количество $\mathrm{NaOEt}$ в этаноле при нагревании до температуры кипения растворителя (78 °C). Альтернативы: $\mathrm{KOH}$ в метаноле, $\mathrm{NaOH}$ в воде/этаноле, $\mathrm{NaH}$ в безводном эфире/THF, $\mathrm{K_2CO_3}$ в DMF для мягких субстратов. Если донор сильно стерически блокирован, используют $\mathrm{LDA}$ при -78\,^\circ\mathrm{C} - тогда реакция перестаёт быть «one-pot» и проходит в два этапа в одной колбе с контролируемым добавлением акцептора.

Для чувствительных функциональных групп классическое сильное основание не годится. В таких случаях работает энамин-вариант Сторка: донор переводят в энамин с морфолином или пирролидином, тот атакует MVK, продукт гидролизуют и циклизуют уже в мягких условиях. Так Сторк сделал важные шаги в полном синтезе резерпина и многих стероидов.

Стереоселективность и асимметрические варианты

Без хирального индуктора аннелирование Робинсона даёт рацемат. Это критическая проблема для стероидного синтеза: фармакологически активен только один энантиомер. Решение пришло в 1971 году одновременно из двух групп - Хайоса–Парриша (Hoffmann–La Roche) и Эдера–Зауэра–Вихерта (Schering). Они показали, что L-пролин в каталитических количествах (3–10 мол.%) активирует тризамещённый донор (типа 2-метил-1,3-циклогександиона) как энамин и направляет атаку на акцептор с энантиомерным избытком 70–93%. Получается известный билдинг-блок Виланда–Мишера - бициклический енон, исходник для $\sim$половины современных стероидных синтезов.

Реакция Хайоса–Парриша–Эдера–Зауэра–Вихерта позже была переосмыслена как первый успешный пример асимметрического органокатализа - задолго до того, как термин ввели Лист и Макмиллан в 2000-х. Сегодня в арсенале химика есть и сами катализаторы Макмиллана (иминий-активация акцептора через хиральные имидазолидиноны), и тиомочевины Якобсена, и бис-оксазолины $\mathrm{Cu(II)}$/$\mathrm{Sc(III)}$ - каждый под свою пару донор/акцептор, с ee 90–99%.

Классические применения: стероиды и кетон Виланда–Мишера

Стероиды - главный плательщик за реакцию Робинсона. Синтез прогестерона (Бахман–Кон, 1939), кортизона (Вудворд, 1952; Сарэт, 1952), эстрона (Циглер, 1948; Торгов, 1963; Дэйнс–Розенкранц для промышленности Syntex) - всё проходит через одну или несколько Робинсонов. Кольца C и D в большинстве классических подходов собирают именно так.

Кетон Виланда–Мишера (Wieland–Miescher ketone, $\mathrm{C_{11}H_{14}O_2}$) - это (S)-8a-метил-3,4,8,8a-тетрагидронафтален-1,6(2H,7H)-дион, доступный одним L-пролин-катализируемым аннелированием Робинсона из 2-метил-1,3-циклогександиона и MVK. Из него за 5–10 шагов делают тестостерон, тарацепридинолон, кортикостероны, дигитоксигенин и десятки терпенов. По сути это «доллар» стероидной химии - настолько универсальный синтон.

Типовые задачи

В курсовых работах и контрольных по органике вопросы по аннелированию Робинсона выглядят так:

1. Предсказать структуру продукта пары «циклогексанон + MVK / $\mathrm{NaOEt}$» - ответ: $\Delta^{1,9}$-октал-2-он.
2. Объяснить, почему 1,5-дикетон самопроизвольно циклизуется в шестичленный цикл, а не в пятичленный или семичленный - Болдвин 6-enolendo-exo-trig разрешена, 5- и 7- стерически и термодинамически проигрывают.
3. Найти ошибку в схеме, где предложен 2,2-диметилциклогексанон в роли донора - у него нет α-водорода в нужном положении, енолят не образуется.
4. Спланировать асимметрический вариант для синтеза (+)-кетона Виланда–Мишера - L-пролин 10 мол.% в DMSO/DMF, 2-метил-1,3-циклогександион + MVK, 25 °C, 48 ч.

Частые ошибки

• Брать донор без α-водорода в нужном положении. 2,2,6,6-Тетраметилциклогексанон в Робинсон не пойдёт - енолизоваться нечем. Если все α-водороды заблокированы, реакция стоит.
• Путать с альдольной конденсацией. Альдольная - один шаг, один новый C–C и один или два карбонила. Робинсон - два этапа: Михаэль + альдольная циклизация + дегидратация, и продукт обязательно содержит сопряжённый енон.
• Использовать слишком сильное основание для лабильного субстрата. $\mathrm{NaH}$ или $\mathrm{LDA}$ могут раздёргать соседние функциональные группы. Для эстер-, нитро-, ОН-богатых субстратов берите энамин-вариант Сторка или органокатализ пролином.
• Игнорировать стадию дегидратации. Если оставить реакцию на гидроксикетоне, можно решить, что Робинсон не пошёл. Поднимите температуру или добавьте $p$-TsOH - вода уйдёт, появится енон.
• Ожидать энантиоселективности без хирального индуктора. Классический Робинсон даёт рацемат; для стероидного синтеза обязательно нужен пролин или другой хиральный катализатор.

FAQ

Чем аннелирование Робинсона отличается от просто реакции Михаэля? Михаэль - это только первый шаг, открытый 1,5-дикетон. Робинсон - Михаэль плюс вторая стадия: внутримолекулярная альдольная циклизация по обоим карбонилам и дегидратация. Итог Робинсона - циклический α,β-непредельный кетон, итог чистого Михаэля - открытая ациклическая цепочка.

Почему именно метилвинилкетон, а не другой непредельный карбонил? MVK даёт правильную геометрию: 1,5-дикетон с метилкетонной концевой группой, у которой есть α-водород для второго енолята. С акрилатами получится 1,5-кетоэфир - там альдольная пройдёт, но конечный продукт будет циклогексенон с эфирной функцией, не классический енон. С акролеином ($\mathrm{CH_2{=}CH{-}CHO}$) альдольная стадия идёт легко, но альдегид часто полимеризуется в условиях основного катализа.

Можно ли сделать аннелирование Робинсона в воде или без катализатора? В чистом виде - нет, нужно основание или энамин-активация. Зато появились варианты в ионных жидкостях и водно-эмульсионных условиях с поверхностно-активными катализаторами (proline-sulfonamide, $\beta$-cyclodextrin) - там пролин работает в воде с ee 80–95%. Для классической прописки без катализатора реакция требует жёстких условий и плохо контролируется.

Коротко

Аннелирование Робинсона - это двухстадийная сборка циклогексен-1-онового кольца из енолизуемого кетона и α,β-непредельного кетона: сначала Михаэль (1,4-присоединение к MVK), потом внутримолекулярная альдольная циклизация с дегидратацией. Условия - каталитическое основание ($\mathrm{NaOEt}$/EtOH, $\mathrm{KOH}$/MeOH) либо энамин-активация Сторка. Асимметрический вариант через L-пролин (Хайос–Парриш–Эдер–Зауэр–Вихерт, 1971) даёт кетон Виланда–Мишера - универсальный билдинг-блок стероидного синтеза. С 1935 года и Нобелевской премии Робинсона 1947 года реакция остаётся центральным инструментом полного синтеза прогестерона, тестостерона, кортизона и большинства природных терпенов.