Адаптивный иммунитет: механизмы и иммунная память

Адаптивный иммунитет - вторая линия обороны организма: он включается через несколько суток после встречи с патогеном, но бьёт прицельно и оставляет после себя память на годы. Именно на нём держатся вакцинация, пожизненная невосприимчивость к кори и способность организма справляться с вирусом, который постоянно меняет поверхностные белки. Разобраться в теме проще, если удерживать в голове четыре его свойства - специфичность, разнообразие репертуара, память и толерантность к собственным тканям - и понимать, какой клеточный механизм за каждое из них отвечает. Ниже собран разбор по этой логике, а форма под текстом соберёт запрос по нужному вам аспекту.

Что такое адаптивный иммунитет

Адаптивный (приобретённый, специфический) иммунитет - форма защиты, при которой ответ развивается против конкретного антигена и усиливается при повторной встрече с ним. Его носители - лимфоциты двух линий: В-клетки, созревающие в костном мозге, и Т-клетки, проходящие отбор в тимусе. Каждый лимфоцит несёт рецептор одной-единственной специфичности, и весь ответ строится на том, что организм отбирает из огромного пула клеток именно те, чей рецептор подошёл к антигену.

Четыре канонических свойства адаптивного иммунитета:

• Специфичность - рецептор узнаёт не «микроб вообще», а конкретный эпитоп, участок молекулы размером в 5–15 аминокислот.
• Разнообразие - репертуар рецепторов покрывает практически любую возможную структуру, включая те, которых в природе не существует.
• Память - после первой встречи остаётся пул долгоживущих клеток памяти, и повторный ответ идёт быстрее и сильнее.
• Толерантность - аутореактивные клоны выбраковываются или подавляются, поэтому в норме иммунитет не атакует собственные ткани; подробнее об этом - в разборе механизмов иммунологической толерантности.

Врождённый и адаптивный иммунитет: в чём разница

Врождённое звено работает мгновенно, но узнаёт лишь консервативные молекулярные образцы патогенов (PAMP) через ограниченный набор паттерн-распознающих рецепторов, прежде всего Toll-подобных. Адаптивное разворачивается медленно - от 4 до 7 суток при первой встрече, - зато его специфичность на порядки выше, а после ответа остаётся память.

Рассчитать для своей задачи

Противопоставлять звенья неправильно: адаптивный ответ вообще не запускается без врождённого. Дендритная клетка, поглотившая патоген, получает сигнал через паттерн-распознающие рецепторы, активируется и только после этого выставляет костимуляторные молекулы B7. Без этого сигнала презентация антигена приведёт не к активации Т-клетки, а к её анергии.

Откуда берётся разнообразие рецепторов

Генов, кодирующих рецепторы лимфоцитов, в геноме несравнимо меньше, чем нужных вариантов. Задачу решает V(D)J-рекомбинация: при созревании лимфоцита фермент RAG1/RAG2 случайно сшивает по одному сегменту из групп V, D и J. Комбинаторное разнообразие тяжёлой цепи оценивается как

$N_{\text{комб}} = n_V \times n_D \times n_J,$

что для человека даёт порядка нескольких тысяч вариантов только по одной цепи. Умножение на варианты лёгкой цепи и на случайные вставки нуклеотидов в местах сшивки поднимает теоретический репертуар до

$N \sim 10^{11} - 10^{15}$

различных специфичностей - при том, что в организме одномоментно живёт около $10^{12}$ лимфоцитов.

Дальше работает клональная селекция: антиген не обучает лимфоцит, а находит среди готовых клонов тот, чей рецептор к нему подходит, и запускает его размножение. Этот принцип, сформулированный Бёрнетом, объясняет и специфичность, и память; детальный разбор - в статье о клональной селекции лимфоцитов.

Этапы адаптивного иммунного ответа

Ответ разворачивается стереотипно, и на экзамене обычно просят перечислить именно эти фазы:

1. Захват и процессинг антигена. Дендритная клетка поглощает патоген в очаге воспаления, расщепляет его белки на пептиды и загружает их на молекулы MHC.
2. Презентация в лимфоузле. Активированная АПК мигрирует в регионарный лимфоузел и предъявляет комплекс пептид-MHC наивным Т-лимфоцитам.
3. Активация. Наивная Т-клетка получает три сигнала: рецепторный (TCR + пептид-MHC), костимуляторный (CD28 + B7) и цитокиновый, задающий направление дифференцировки.
4. Клональная экспансия. Отобранный клон делится каждые 6–8 часов и за неделю нарастает в тысячи раз.
5. Дифференцировка и эффекторная фаза. Появляются цитотоксические клетки, Т-хелперы и плазматические клетки, секретирующие антитела.
6. Контракция и память. После элиминации антигена 90–95% эффекторных клеток погибает апоптозом, а оставшиеся становятся клетками памяти.

Рассчитать для своей задачи

Именно на стадии экспансии возникает задержка в несколько суток: организму физически нужно время, чтобы из единичных подходящих клеток вырастить армию.

Гуморальное и клеточное звено

Адаптивный иммунитет реализуется двумя путями. Гуморальный обеспечивают В-лимфоциты и их потомки - плазматические клетки, выделяющие антитела; они нейтрализуют токсины и внеклеточные патогены, активируют комплемент и опсонизируют мишени. Клеточный ведут Т-лимфоциты: $\text{CD8}^+$ цитотоксические клетки убивают заражённые вирусом и опухолевые клетки, а $\text{CD4}^+$ хелперы координируют весь ответ. Механику обоих звеньев подробно разбирает статья про клеточный и гуморальный иммунитет.

Оба звена «видят» антиген только в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости, и это ограничение (MHC-рестрикция) определяет разделение труда. MHC I есть почти на всех ядерных клетках и показывает пептиды, синтезированные внутри клетки, поэтому за заражённые вирусом клетки отвечают $\text{CD8}^+$ лимфоциты. MHC II несут только профессиональные антигенпрезентирующие клетки и выставляют на нём пептиды, захваченные снаружи, - их читают $\text{CD4}^+$ хелперы. Отсюда практическое следствие: внутриклеточная инфекция требует клеточного ответа, внеклеточная - гуморального.

Ключ к пониманию - их взаимозависимость. Переключение классов антител с IgM на IgG, IgA или IgE и полноценная В-клеточная память возможны только при помощи Т-хелперов фолликулярного типа в герминативных центрах лимфоузла.

Первичный и вторичный ответ: как работает память

Различие между двумя ответами и есть практическое проявление иммунной памяти.

Первичный ответ. Латентный период 4–7 суток, преобладает IgM, аффинность антител низкая, титр невысокий и спадает за недели.

Вторичный ответ. Латентный период сокращается до 1–3 суток, доминирует IgG, титр выше на 1–2 порядка и держится месяцами. Причин три: клеток памяти изначально в сотни раз больше, чем исходных наивных клонов; порог их активации ниже; их рецепторы уже прошли соматическую гипермутацию и отбор в герминативных центрах, то есть созревание аффинности.

Рассчитать для своей задачи

Формально усиление удобно записать через кратность роста титра: если $A_1$ - пиковый титр первичного ответа, то $A_2 \approx 10 \, A_1 \ldots 100 \, A_1$ при том же антигене.

Вакцинация как тренировка адаптивного иммунитета

Вакцина имитирует первую встречу с патогеном без болезни: вводится ослабленный или убитый возбудитель, его белок или мРНК с инструкцией к синтезу антигена. Формируется полноценный первичный ответ и пул клеток памяти, а реальная инфекция запускает уже вторичный ответ. Отсюда и логика ревакцинаций: каждая новая доза добавляет раунд созревания аффинности и повышает долю долгоживущих плазматических клеток в костном мозге. Как устроены разные типы препаратов, разобрано в материале о классификации вакцин.

Тип вакцины определяет, какое звено включится сильнее. Живые ослабленные препараты размножаются в клетках, их белки попадают на MHC I и поднимают полноценный цитотоксический ответ, поэтому иммунитет после них наиболее стойкий. Убитые и субъединичные вакцины перерабатываются как внеклеточный антиген и дают преимущественно гуморальный ответ, из-за чего им нужны адъювант и повторные дозы. Отдельная величина, которую спрашивают в задачах, - защитный титр антител: это тот уровень, ниже которого сывороточные антитела уже не гарантируют нейтрализации возбудителя, и именно по нему планируют сроки ревакцинации.

Частые ошибки

• Считать адаптивный иммунитет «сильнее» врождённого. Это разные функции: врождённый сдерживает инфекцию в первые часы, адаптивный добивает её прицельно. Без первого второй не запустится.
• Путать антиген и эпитоп. Антиген - вся молекула, эпитоп - конкретный участок, с которым связывается рецептор. Один антиген несёт десятки эпитопов.
• Приписывать память только антителам. Память несут клетки: В-клетки памяти и Т-клетки памяти. Сами антитела распадаются за недели.
• Забывать про костимуляцию. Ответ на вопрос «как активируется Т-лимфоцит» без второго и третьего сигналов считается неполным.
• Смешивать клональную селекцию и клональную делецию. Селекция отбирает нужный клон для размножения, делеция уничтожает аутореактивный при созревании.

FAQ

Через сколько дней включается адаптивный иммунитет? При первой встрече с антигеном эффекторные клетки и антитела появляются на 4–7 сутки, пик приходится на 10–14 день. При повторной встрече ответ разворачивается за 1–3 суток.

Чем адаптивный иммунитет отличается от приобретённого? Это синонимы. В русской литературе встречаются термины «приобретённый» и «специфический», в англоязычной - adaptive; речь об одном и том же механизме на основе лимфоцитов.

Бывает ли адаптивный иммунитет пассивным? Да. Пассивный приобретённый иммунитет возникает при переносе готовых антител: материнские IgG через плаценту, IgA с грудным молоком, лечебные сыворотки. Он действует сразу, но памяти не оставляет, потому что собственные лимфоциты не активировались.

Коротко

Адаптивный иммунитет - специфическая защита на основе Т- и В-лимфоцитов, каждый из которых несёт рецептор единственной специфичности, полученный при V(D)J-рекомбинации. Антиген отбирает подходящие клоны, они проходят активацию тремя сигналами, размножаются и дифференцируются в эффекторные клетки гуморального и клеточного звена. После элиминации патогена остаются клетки памяти с рецепторами повышенной аффинности, за счёт которых вторичный ответ короче и мощнее первичного. На этом свойстве построена вакцинация.