Строение Т-клеточного рецептора: цепи, домены, комплекс

Т-клеточный рецептор (TCR) - это мембранный белок Т-лимфоцита, с помощью которого клетка распознаёт чужеродный антиген. В отличие от антитела, TCR видит не свободную молекулу, а короткий пептид, выставленный на поверхности другой клетки в составе молекулы MHC. Чтобы понять строение Т-клеточного рецептора, нужно разобрать его на уровни: две цепи, домены каждой цепи и сигнальный комплекс вокруг рецептора. Ниже соберите запрос под свой вопрос по строению TCR, чтобы получить разбор под формулировку из учебника.

Из чего состоит Т-клеточный рецептор

Основная форма рецептора - это гетеродимер из двух разных полипептидных цепей: альфа-цепи и бета-цепи. Они соединены дисульфидной связью и вместе образуют единую распознающую структуру. Такой рецептор называют альфа-бета TCR, и он есть у подавляющего большинства Т-лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.

Есть и второй, менее распространённый вариант - гамма-дельта TCR, построенный из гамма- и дельта-цепей. Гамма-дельта Т-клетки чаще встречаются в эпителиальных тканях и распознают антигены иначе, нередко без участия классических молекул MHC. Когда в задании сказано просто «Т-клеточный рецептор», почти всегда имеется в виду альфа-бета форма, и именно её строение разбирают в основном курсе иммунологии.

Рассчитать для своей задачи

Каждая цепь устроена по одному плану: внеклеточная часть, трансмембранный участок, который пронизывает мембрану, и очень короткий внутриклеточный хвост. Сама по себе цепь TCR не может передать сигнал внутрь клетки - её хвост слишком короток. За это отвечает отдельный комплекс белков, о котором ниже.

Вариабельный и константный домены

Внеклеточная часть каждой цепи делится на два домена, и это ключ ко всему строению. Верхний домен называется вариабельным (V-домен): его аминокислотная последовательность различается от клетки к клетке. Именно вариабельные домены альфа- и бета-цепи вместе формируют участок, который узнаёт конкретный пептид. Нижний домен - константный (C-домен): он одинаков у всех TCR данной цепи и служит каркасом, удерживающим вариабельную часть над мембраной.

Рассчитать для своей задачи

Внутри вариабельного домена есть три особенно изменчивых петли - гипервариабельные участки, или CDR (complementarity determining regions). Шесть таких петель (три от альфа-цепи и три от бета-цепи) образуют поверхность контакта с антигеном. Петли CDR1 и CDR2 чаще касаются самой молекулы MHC, а CDR3 - наиболее изменчивая петля - ложится прямо на пептид. Эта геометрия объясняет, почему один TCR специфичен к строго определённой паре «пептид плюс MHC».

Как TCR узнаёт антиген

Принципиальное отличие TCR от антитела: рецептор не распознаёт целую молекулу. Он связывает короткий пептид (обычно 8-15 аминокислот для класса II и около 8-10 для класса I), который зажат в желобке молекулы MHC на поверхности антигенпрезентирующей клетки. Такое двойное узнавание называют MHC-рестрикцией: TCR реагирует только на «свою» пару пептида и конкретного аллеля MHC.

Это объясняет, почему строение распознающей головки именно такое. Вариабельные домены ложатся по диагонали поверх комплекса «пептид-MHC»: часть петель опирается на боковые стенки желобка MHC, а самая изменчивая петля считывает аминокислоты пептида. Если пептид чужеродный, контакт оказывается достаточно прочным и стабильным, чтобы запустить сигнал. На теме узнавания антигена строится и более широкая логика того, какие именно молекулы считаются антигенами - о критериях иммуногенности есть отдельный разбор свойств антигенов.

Комплекс CD3 и передача сигнала

Сам гетеродимер альфа-бета только распознаёт пептид, но не умеет сообщать об этом клетке. Передачу сигнала берёт на себя сигнальный комплекс CD3 - набор вспомогательных белков, плотно прижатых к рецептору в мембране. В его состав входят пары цепей CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон и димер дзета-цепей. Вместе TCR и CD3 образуют единый TCR-комплекс.

Рассчитать для своей задачи

Длинные внутриклеточные хвосты цепей CD3 несут особые мотивы - ITAM (иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы). Когда вариабельные домены прочно связали пептид-MHC, тирозины в ITAM фосфорилируются ферментами из семейства киназ, и запускается каскад внутриклеточных реакций, который ведёт к активации Т-клетки. Так короткое распознавание снаружи превращается в полноценный ответ внутри клетки.

Важно понимать разделение труда внутри комплекса. Распознающая часть (альфа- и бета-цепи) и сигнальная часть (цепи CD3) - это разные белки, кодируемые разными генами. Поэтому в строении TCR-комплекса всегда выделяют два функциональных блока: рецептор, отвечающий за специфичность, и связанный модуль CD3, отвечающий за проведение сигнала. Без CD3 рецептор не выходит на поверхность клетки нормально, а без рецептора CD3 не на что реагировать - они работают только в паре.

Корецепторы CD4 и CD8

Распознавание усиливают корецепторы. CD4 присутствует на Т-хелперах и связывается с молекулами MHC класса II, а CD8 - на цитотоксических Т-клетках и связывается с MHC класса I. Корецептор цепляется за ту же молекулу MHC, что и TCR, рядом с местом контакта, и стабилизирует связь, а также подтягивает ферменты, ускоряющие фосфорилирование ITAM.

Поэтому в строении распознающего узла важны три партнёра одновременно: TCR (специфичность к пептиду), MHC нужного класса (контекст) и корецептор CD4 или CD8 (усиление и выбор класса MHC). Эта же логика определяет, как лимфоциты обучаются не реагировать на собственные пептиды - механизмы разбираются в материале про иммунологическую толерантность.

Разнообразие рецепторов: откуда берётся вариабельность

Огромное число разных TCR в организме создаётся не отдельными генами на каждый рецептор, а сборкой. В созревающей Т-клетке вариабельный домен собирается из коротких генных сегментов: V, D и J для бета-цепи и V, J для альфа-цепи (это V(D)J-рекомбинация). Случайный выбор сегментов плюс неточная стыковка на их границах дают гигантское разнообразие именно петли CDR3 - той самой, что считывает пептид.

Благодаря этому организм заранее, ещё до встречи с инфекцией, готовит репертуар из миллионов разных рецепторов. Похожий механизм рекомбинации и переключения работает и в В-лимфоцитах при созревании антител - подробнее в разборе переключения классов иммуноглобулинов.

Частые ошибки

• Путают TCR с антителом. Антитело связывает свободный антиген и существует в растворимой форме, а TCR всегда мембранный и видит пептид только в составе MHC. Растворимого TCR в норме нет.
• Считают, что сигнал идёт через сами цепи альфа и бета. Их внутриклеточные хвосты слишком коротки; сигнал проводят ITAM-мотивы цепей комплекса CD3.
• Смешивают вариабельный и константный домены. Узнаёт антиген только вариабельный домен (его петли CDR); константный домен антиген не связывает.
• Забывают про MHC-рестрикцию. TCR специфичен не к пептиду вообще, а к паре «пептид плюс конкретный аллель MHC».
• Считают гамма-дельта и альфа-бета одним и тем же. Это разные типы рецепторов с разными цепями и разной логикой распознавания.

FAQ

Чем TCR отличается от B-клеточного рецептора? B-клеточный рецептор - это мембранная форма антитела, он связывает целые молекулы антигена в нативном виде. TCR распознаёт только короткий пептид, презентированный на молекуле MHC, и не существует в растворимой форме.

Сколько цепей в Т-клеточном рецепторе? Сам распознающий рецептор - это две цепи (альфа и бета или гамма и дельта). Но функциональный TCR-комплекс на мембране включает ещё вспомогательные цепи CD3 (гамма, дельта, эпсилон и димер дзета), которые передают сигнал.

Что такое CDR3 и почему он важен? CDR3 - самая изменчивая петля вариабельного домена. Именно она ложится на пептид и в наибольшей степени определяет специфичность рецептора; её разнообразие создаётся при V(D)J-рекомбинации.

Коротко

Строение Т-клеточного рецептора - это гетеродимер из альфа- и бета-цепи (реже гамма и дельта), где каждая цепь имеет вариабельный и константный домены, трансмембранный участок и короткий хвост. Антиген узнают петли CDR вариабельных доменов, причём только в виде пептида на молекуле MHC. Сигнал внутрь клетки проводит не сам рецептор, а связанный с ним комплекс CD3 через мотивы ITAM, а корецепторы CD4 и CD8 усиливают связь и задают класс MHC. Разнообразие рецепторов создаётся V(D)J-рекомбинацией генных сегментов.