Синдром Шарко-Мари-Тута: ЭНМГ, гены и диагностика

Синдром Шарко-Мари-Тута (ШМТ) - наиболее частая наследственная полиневропатия человека: он встречается примерно у 1 из 2500 человек и объединяет группу генетически гетерогенных болезней периферических нервов. Внешне это прогрессирующая слабость стоп и голеней, деформация стопы по типу «полой» и снижение проприоцепции; но внутри - либо разрушение миелинового чехла (демиелинизирующий тип), либо гибель самих нервных волокон (аксональный тип). Электронейромиография (ЭНМГ) разграничивает эти варианты, а молекулярная генетика называет конкретный ген. Чтобы сразу увидеть, как сохранность миелина и аксонов переводится в показатели ЭНМГ, воспользуйтесь калькулятором ниже.

Типы ШМТ: демиелинизирующий и аксональный

Классификация ШМТ строится вокруг одного ключевого числа - скорости проведения нервного импульса (СПН). В 1992 году международный консенсус установил порог: если СПН по срединному нерву ниже 38 м/с, речь идёт о демиелинизирующем варианте (ШМТ 1); если СПН выше 38 м/с, но амплитуда CMAP снижена - об аксональном (ШМТ 2).

ШМТ 1 (демиелинизирующий) - самый частый тип, на него приходится около 70% всех случаев. Миелиновая оболочка истончается или утрачивается, скорость проведения падает равномерно по всем нервам - это принципиально для диагностики. При наследственных демиелинизирующих нейропатиях замедление одинаковое везде, тогда как при воспалительных (ХВДП) оно неравномерное.

ШМТ 2 (аксональный) - около 25% случаев. СПН нормальная или незначительно снижена, но амплитуда CMAP и SNAP (потенциал действия сенсорного нерва) уменьшены из-за гибели аксонов.

ШМТ X1 - Х-сцепленный вариант (коннексин-32, ген GJB1): у мужчин - демиелинизирующая картина, у женщин-носительниц - аксональная или нормальная ЭНМГ при лёгкой симптоматике.

Рассчитать для своей задачи

Генетика: мутации PMP22, MPZ и десятки других генов

Более 100 генов связаны с ШМТ, но три из них объясняют большинство случаев:

PMP22 (17p11.2) - ген периферического миелинового белка 22. При ШМТ 1A это дупликация сегмента хромосомы 17, при болезни Руси-Леви - точковая мутация. Белок PMP22 входит в состав миелинового компактного слоя; его избыток нарушает сборку миелина. Дупликация 17p11.2 выявляется у 70-80% больных ШМТ 1 и определяется методом MLPA или массивной геномной гибридизации.

MPZ (1q22) - миелиновый белок P0, главный структурный компонент периферического миелина (более 50% всего белка). Мутации MPZ вызывают как ШМТ 1B (демиелинизирующий), так и более мягкий ШМТ 2I/2J (аксональный) в зависимости от характера замены аминокислоты.

GJB1 (Xq13.1) - коннексин-32, щелевой контакт в насечках Шмидта-Лантермана. Мутации нарушают транспорт ионов и малых молекул в миелиновой оболочке; пострадавший ген передаётся Х-сцепленно.

$$\text{СПН} = \text{СПН}_{\text{норма}} \times \frac{\text{миелин, \%}}{100}$$

Это линейное приближение отражает суть: чем меньше функционального миелина, тем медленнее импульс. В реальности зависимость нелинейна и включает фазу «компенсации» узлов Ранвье, но для учебных целей и оценки степени поражения линейная модель достаточно точна.

Рассчитать для своей задачи

Клинические признаки и стадии

Дебют ШМТ чаще всего в первые два десятилетия жизни, хотя описаны случаи старше 60 лет. Типичная картина:

• Деформация стопы («полая стопа», pes cavus) с молоткообразными пальцами - следствие слабости внутренних мышц стопы при относительно сохранной икроножной мышце.
• Слабость перонеальной группы: шлёпающая походка (steppage gait), невозможность тыльного сгибания стопы.
• Снижение сухожильных рефлексов, в первую очередь ахиллового - один из наиболее ранних и постоянных признаков.
• Нарушение проприоцепции и вибрационной чувствительности: пациент плохо чувствует положение суставов, что усиливает неустойчивость.
• «Ноги аиста»: характерное истощение мышц ниже колена при относительно сохранных бёдрах.

Выраженность симптомов вариабельна даже внутри одной семьи с одним и тем же вариантом: от практически бессимптомного носительства до инвалидного кресла. Интеллект не страдает, внутренние органы при классических типах не вовлекаются.

Как читать ЭНМГ при ШМТ

ЭНМГ - ключевой инструментальный метод. При направлении на исследование важно указать подозрение на наследственную нейропатию: это меняет протокол (исследуются несколько нервов рук и ног).

Что смотреть:

Паттерн «равномерного снижения» СПН - важнейший признак ШМТ 1: если замедление примерно одинаково на обоих руках и ногах, это аргумент в пользу наследственной нейропатии, а не ХВДП.

Дистальная латентность (ДЛ) возрастает при демиелинизации обратно пропорционально СПН:

$$\text{ДЛ} = \frac{\text{ДЛ}_{\text{норма}}}{\text{миелин, \%} / 100}$$

При 60% сохранности миелина ДЛ составит около $3{,}2 / 0{,}6 \approx 5{,}3$ мс вместо нормальных 3,2 мс - как раз то, что показывает калькулятор.

Рассчитать для своей задачи

Дифференциальная диагностика

Три заболевания чаще всего имитируют ШМТ или смешиваются с ним:

ХВДП (хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия) - приобретённая, поддаётся лечению (ВВИГ, кортикостероиды). Ключевые отличия: нет семейного анамнеза, ЭНМГ показывает неравномерное замедление (блоки проведения, дисперсия), в ликворе высокий белок. При ШМТ лечение иммуносупрессорами не помогает.

Синдром Гийена-Барре (СГБ) - острая демиелинизация, прогрессирует за дни-недели. ШМТ прогрессирует десятилетиями. СГБ нередко дебютирует после инфекции; семейного анамнеза нет.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) - поражение мотонейронов передних рогов, ЭНМГ показывает нейрогенный паттерн, но СПН в норме.

Частые ошибки

• Путать СПН в нормальных и сниженных единицах. При СПН 35 м/с студенты иногда записывают «лёгкая степень», тогда как 35 м/с - это уже диагностический диапазон ШМТ 1 (порог 38 м/с).
• Игнорировать равномерность замедления. Один медленный нерв не делает диагноз; важно сравнить несколько нервов с обеих сторон.
• Смешивать ШМТ 1 и ШМТ 2 по клинике. Клинически они могут быть неотличимы; разграничение проводится только ЭНМГ и генетикой, не по симптомам.
• Не учитывать вариабельность внутри семьи. Один и тот же PMP22-дупликат у разных членов семьи может давать спектр от полной нормы до выраженной инвалидизации.
• Назначать иммуносупрессивную терапию. ШМТ - генетическое заболевание; ВВИГ и стероиды не помогают и могут навредить. До назначения лечения ХВДП необходима молекулярная диагностика.

FAQ

Можно ли вылечить синдром Шарко-Мари-Тута? На сегодняшний день радикального лечения нет: ШМТ - генетическое заболевание. Однако существуют клинические испытания генной и молекулярной терапии (в частности, антисмысловые олигонуклеотиды для снижения сверхэкспрессии PMP22 при ШМТ 1A). Симптоматическое лечение включает лечебную физкультуру, ортезирование, хирургическую коррекцию деформаций стопы.

Каков прогноз при ШМТ? Большинство пациентов сохраняют самостоятельное передвижение на протяжении всей жизни. Прогрессирование медленное - за десятилетия. Ожидаемая продолжительность жизни, как правило, не сокращается. Прогноз хуже при раннем дебюте, тяжёлой аксональной потере по ЭНМГ и некоторых генотипах (MPZ, EGR2).

Нужна ли генетическая консультация родственникам пациента с ШМТ? Да. ШМТ 1A наследуется аутосомно-доминантно: риск передачи потомству составляет 50%. Генетическая консультация позволяет выяснить тип наследования, провести пресимптоматическое тестирование взрослых родственников и обсудить пренатальную диагностику. Если ШМТ подтверждён у ребёнка, необходимо обследовать обоих родителей.

Коротко

Синдром Шарко-Мари-Тута - генетически гетерогенная наследственная полиневропатия, разделяющаяся на демиелинизирующий (ШМТ 1, СПН < 38 м/с) и аксональный (ШМТ 2, нормальная СПН при сниженной амплитуде CMAP) типы. Диагностика строится на ЭНМГ с обязательной оценкой равномерности замедления проведения, а молекулярно-генетическое тестирование начинается с поиска дупликации 17p11.2 (PMP22). Дифференциация с приобретёнными нейропатиями принципиальна: при ШМТ иммуносупрессивная терапия неэффективна, а лечение носит симптоматический характер.