Реакция Кори-Чайковского: эпоксиды и циклопропаны

Реакция Кори-Чайковского - один из самых изящных способов получить эпоксид или циклопропан из карбонильного соединения за одну стадию. Два очень похожих реагента - диметилсульфонийметилид и диметилсульфоксонийметилид - дают принципиально разные продукты на одном и том же субстрате. Этим контрастом она и интересна: тот же атом углерода, тот же α,β-непредельный кетон, а на выходе либо трёхчленный эпоксидный цикл по C=O, либо циклопропан по C=C. Ниже - как это работает, чем регулируется и зачем нужно в синтезе натуральных продуктов.

Открытие: Corey и Chaykovsky, 1962

В 1962 году Илайес Кори и Майкл Чайковски опубликовали короткую серию заметок, в которых показали: соль триметилсульфонийиодида $(CH_3)_3S^+I^-$ под действием сильного основания даёт нестабильный илид $Me_2S=CH_2$ (диметилсульфонийметилид), который мгновенно реагирует с кетонами и альдегидами, давая эпоксиды. Через год они добавили второй реагент: триметилсульфоксонийиодид $(CH_3)_3S(O)^+I^-$ под действием NaH в DMSO даёт более стабильный аналог - диметилсульфоксонийметилид $Me_2SO=CH_2$, который ведёт себя иначе.

Историческая ценность: до этого классическим способом получить эпоксид было окисление алкена надкислотой (Прилежаев), но он требовал готового алкена и не давал контроля над тем, какая именно сторона будет окислена. Кори-Чайковский же позволил собирать эпоксидное кольцо прямо из карбонила - задача, симметричная Виттигу, но с другим результатом.

Два реагента: ключ ко всему

Различие в одном атоме кислорода у серы меняет всю кинетику и термодинамику.

Диметилсульфонийметилид $Me_2S=CH_2$ (кинетический).

• Готовится: $(CH_3)_3S^+I^- + n\mathrm{BuLi}$ или NaH в THF при −10 °C.
• Очень нестабилен: разлагается выше 0 °C, надо использовать сразу.
• Реакция с карбонилом необратима.

Диметилсульфоксонийметилид $Me_2SO=CH_2$ (термодинамический).

• Готовится: $(CH_3)_3S(O)^+I^- + \mathrm{NaH}$ в DMSO при комнатной температуре.
• Стабилен часами, удобен в работе.
• Первая стадия (присоединение к C=O) обратима.

Механизм через бетаин

Обе реакции начинаются одинаково: карбанионный центр илида $CH_2^-$ атакует электрофильный карбонильный углерод, образуется цвиттер-ионный интермедиат - бетаин $R_2C(O^-)-CH_2-S^+R_2$ (или $-S(O)^+R_2$). Дальше развилка.

С сульфониевым илидом образование бетаина практически необратимо: $Me_2S$ - хорошая уходящая группа, бетаин быстро закрывается через внутримолекулярное $S_N2$-замещение по углероду CH$_2$. Атакующий - алкоголят, уходящая - нейтральный $SMe_2$. Результат - эпоксид.

С сульфоксониевым илидом стадия присоединения обратима, потому что $Me_2S=O$ - менее охотно уходящая группа, и обратное расщепление бетаина быстрее, чем у сульфониевого. Если карбонил субстрата сопряжён с C=C (α,β-непредельный кетон), молекула «успевает» отскочить и предпочитает 1,4-присоединение по Михаэлю. Образующийся енолят атакует углерод CH$_2$, $Me_2S=O$ уходит - закрывается циклопропан.

$Me_2S=CH_2 + R_2C=O \rightarrow R_2C(O^-)\text{-}CH_2\text{-}S^+Me_2 \rightarrow \text{эпоксид} + SMe_2$

$Me_2SO=CH_2 + \text{енон} \xrightarrow{1,4} \text{енолят-бетаин} \rightarrow \text{циклопропан} + Me_2S=O$

Региоселективность на α,β-непредельных кетонах

Это центральная фишка метода. Для насыщенного кетона типа циклогексанона оба реагента дают эпоксид (там просто нет конкурирующей C=C). Но для α,β-непредельного кетона типа циклогексенона расходятся:

• кинетический $Me_2S=CH_2$ → 1,2-присоединение по C=O → эпоксид по карбонилу;
• термодинамический $Me_2SO=CH_2$ → 1,4-присоединение по Михаэлю → циклопропан по C=C.

Можно выбрать любую из двух регио-продуктов простой сменой соли сульфония на соль сульфоксония - то, чего практически невозможно добиться другими реагентами с такой же селективностью. Это и есть «контроль продукта через выбор реагента», который и сделал реакцию учебной классикой.

Стереоселективность

Поскольку эпоксид замыкается через бетаин с антипериланарным расположением C–O и C–S связей, стереохимия закрытия в основном диастереоселективна: на хиральных α,β-замещённых субстратах формируется преимущественно один диастереомер. На незатруднённых ациклических кетонах селективность скромная (≈70/30), но для циклических - высокая. Циклопропанирование от сульфоксониевого илида обычно тоже диастереоселективно, причём подходит к C=C с менее затруднённой стороны: для циклогексенонов часто получается цис-изомер циклопропана.

Для прохиральных альдегидов типа $PhCHO$ продукт - стирен-оксид - рацемический в стандартных условиях, потому что обе грани карбонила одинаково доступны. Чтобы получить энантиоселективную версию, используют хиральные сульфониевые соли (например, илиды из камфорсульфоновых производных), разработанные группой Аггарвала в 1990-х. Эта модификация - Aggarwal-Corey-Chaykovsky - даёт до 95% ee для стилбен-оксида и широко применяется в асимметрическом синтезе. Базовая же версия без хирального лиганда - не энантиоселективна, и об этом полезно помнить, отвечая на вопрос «какой стереоизомер получится».

Сравнение с реакцией Виттига

Полезное мнемоническое правило: Виттиг и Кори-Чайковский - «двойники» с разным итогом.

Виттиг забирает кислород с собой (фосфиноксид - мощный сток), а сульфониевый илид оставляет кислород в продукте - отсюда эпоксид вместо алкена. Если же нужен именно циклопропан, ни Виттиг, ни Хорнер-Эммонс его не дают - это уникальная ниша сульфоксониевого варианта.

Применения в синтезе натуральных продуктов

Реакция Кори-Чайковского - рабочая лошадка тотального синтеза стероидов и алкалоидов. Несколько типовых сценариев:

• Стероиды: эпоксидирование 4-он-3-кето-системы для последующего раскрытия с нуклеофилом (например, синтез кортикостероидов).
• Алкалоиды: циклопропанирование α,β-непредельных лактонов - ключевой шаг в построении напряжённых каркасов (например, $\alpha$-карин и родственные терпеноиды).
• Фарма: эпоксиды-метаболиты (HIV-ингибиторы типа атазанавира) часто собираются именно по этой схеме из доступных кетонов.
• Углеводы: получение терминальных эпоксидов из альдоз - короткий путь к гликозидазам-ингибиторам.
• Простагландины: циклопропан-аналоги PGE$_2$ как стабильные миметики.

В лабораторных задачах для студентов реакция почти всегда сводится к одному из двух: «дай эпоксид» или «дай циклопропан из енона» - и спрашивают, какой реагент выбрать.

Типовые задачи

Типовая постановка: дан α,β-непредельный кетон (часто халкон $PhCH=CH\text{-}C(=O)Ph$ или циклогексенон), показано два разных условия. Надо нарисовать продукт каждого и обосновать выбор реагента.

Шаги решения:

1. Определить, есть ли в субстрате C=C, сопряжённая с C=O.
2. Сопоставить реагент: $Me_2S=CH_2$ = эпоксид по C=O; $Me_2SO=CH_2$ = циклопропан по C=C (если есть C=C; иначе тоже эпоксид).
3. Указать стереохимию (антипериланарное закрытие, цис-предпочтение для енонов).
4. Записать побочный продукт - $SMe_2$ или $Me_2S=O$.

Частые ошибки

• Путают, какой реагент кинетический, а какой термодинамический. Мнемоника: «у сульфоксония есть лишний кислород - он тяжелее, медленнее, термодинамический».
• Применяют сульфониевый илид к простому енону и удивляются, почему не получается циклопропан - он даёт эпоксид по C=O даже на сопряжённой системе.
• Забывают, что $Me_2S=CH_2$ нестабилен: оставленный в колбе на час реагент перестаёт работать.
• Думают, что реакция работает на сложных эфирах. На простых эфирах и амидах не идёт - нужен достаточно электрофильный карбонил (альдегид, кетон, иногда $\alpha,\beta$-непредельный сложный эфир для циклопропанирования).
• Пишут механизм как одноактный [2+1]: правильно - пошагово через бетаин, иначе не объяснить разницу между двумя реагентами.

FAQ

Почему сульфониевый илид даёт эпоксид, а сульфоксониевый - циклопропан на еноне? Дело в обратимости первой стадии. Сульфониевый бетаин закрывается быстрее, чем успевает отскочить, - и это происходит на C=O (1,2-аддукт). Сульфоксониевый бетаин обратим: молекула «выбирает» более термодинамически стабильное 1,4-присоединение, и затем циклизуется в циклопропан.

Можно ли поменять метилид на бензилид или замещённый илид? Да. $Me_2S=CHR$ (R = алкил, арил) даёт замещённые эпоксиды и циклопропаны. Стабильность падает с увеличением R, но синтетическая логика та же.

Чем реакция отличается от Симмонса-Смита? Симмонс-Смит ($Zn(CH_2I)_2$) циклопропанирует обычные алкены, не требует электронно-обеднённой C=C и идёт через карбеноид цинка. Кори-Чайковский (сульфоксониевый) циклопропанирует только электронно-обеднённые алкены (енон, α,β-непредельный эфир), и продукт цис-селективен по другому механизму.

Коротко

Реакция Кори-Чайковского превращает карбонильное соединение в эпоксид или циклопропан, в зависимости от выбора илида серы. Диметилсульфонийметилид $Me_2S=CH_2$ работает кинетически и даёт эпоксид по C=O даже на α,β-непредельных кетонах; диметилсульфоксонийметилид $Me_2SO=CH_2$ работает термодинамически и на еноне предпочитает 1,4-присоединение по Михаэлю с последующим замыканием циклопропана. Механизм - через бетаин с финальным внутримолекулярным $S_N2$-замещением. По сравнению с Виттигом - оставляет кислород в продукте, по сравнению с Симмонсом-Смитом - циклопропанирует только электронодефицитные C=C. Незаменимый шаг в синтезе стероидов, алкалоидов и фармацевтических эпоксидов.