Коэффициент инбридинга Райта: расчёт по родословной

Когда родители особи приходятся друг другу роднёй, у их потомка повышается шанс получить две копии одного и того же гена, унаследованного от общего предка. Степень этого «удвоения» измеряет коэффициент инбридинга, введённый Сьюэлом Райтом в 1922 году. Это одна величина $F$, которая связывает родословную, частоты генотипов и риск проявления вредных рецессивных аллелей. Ниже разберём, что именно она означает, как посчитать $F$ по схеме предков методом путей и как инбридинг сдвигает генотипический состав популяции. Чтобы сразу прикинуть $F$ для конкретной родословной и увидеть сдвиг частот, воспользуйтесь калькулятором.

Что измеряет коэффициент инбридинга

Коэффициент инбридинга $F$ - это вероятность того, что два аллеля в одном локусе у особи идентичны по происхождению (identical by descent), то есть являются копиями одного и того же аллеля общего предка. Не просто «одинаковы по виду» (идентичны по состоянию), а буквально происходят от одной молекулы ДНК в предковом поколении.

Значение лежит в диапазоне от 0 до 1:

• $F = 0$ - родители не имеют общих предков в рассматриваемых поколениях; потомок аутбредный.
• $F = 1$ - полная гомозиготность по происхождению (предел при долгом самооплодотворении или скрещивании клонов).

Райт предложил $F$ как универсальный мост между двумя описаниями: индивидуальной родословной и популяционными частотами. Та же буква используется и для популяционного индекса фиксации в системе $F$-статистик, но здесь речь идёт об индивидуальном коэффициенте - степени родства родителей конкретной особи.

Метод путей Райта по родословной

Главный инструмент расчёта - метод путей (path counting). Идея: найти в родословной все замкнутые пути, которые соединяют двух родителей особи через каждого общего предка, и просуммировать их вклады.

Рассчитать для своей задачи

Формула Райта для коэффициента инбридинга особи $X$:

$F_X = \sum \left(\frac{1}{2}\right)^{n_1 + n_2 + 1} (1 + F_A)$

Здесь суммирование идёт по всем общим предкам $A$ и по всем путям; $n_1$ - число поколенных шагов (звеньев) от одного родителя до общего предка $A$, $n_2$ - от второго родителя до того же предка, $F_A$ - собственный коэффициент инбридинга самого общего предка (если он сам не инбредный, $F_A = 0$).

Алгоритм по шагам:

1. Постройте родословную особи $X$ до родителей и выше.
2. Найдите всех общих предков обоих родителей.
3. Для каждого общего предка найдите все различные пути «родитель 1 → предок → родитель 2», не проходящие дважды через одну особь.
4. Сосчитайте число звеньев $n_1 + n_2$ в каждом пути.
5. Подставьте в формулу, учтите $F_A$ предка и просуммируйте.

Разбор на примере полных сибсов

Возьмём классику: родители особи $X$ - родные брат и сестра (полные сибсы). У них два общих предка - общая мать и общий отец.

Для общего предка-отца путь: родитель 1 → отец, родитель 2 → отец. Каждое плечо - один шаг, значит $n_1 = 1$, $n_2 = 1$. Вклад пути:

$\left(\frac{1}{2}\right)^{1 + 1 + 1}(1 + 0) = \left(\frac{1}{2}\right)^3 = \frac{1}{8}$

Для общего предка-матери - точно такой же путь и такой же вклад $\frac{1}{8}$. Суммируем по двум предкам:

$F_X = \frac{1}{8} + \frac{1}{8} = \frac{1}{4} = 0{,}25$

Итог $F = 0{,}25$ - то есть с вероятностью 25 % потомок брата и сестры получит в любом локусе два идентичных по происхождению аллеля. Для сравнения, у потомка двоюродных сибсов (кузенов) $F = 1/16 = 0{,}0625$, у потомка от связи родитель-потомок тоже $F = 0{,}25$, а от полного самооплодотворения $F = 0{,}5$ за одно поколение. Эта же логика лежит в основе закона Харди-Вайнберга, от равновесия которого инбридинг как раз и уводит популяцию.

Как инбридинг меняет частоты генотипов

Коэффициент инбридинга напрямую переписывает частоты генотипов в популяции. Если без инбридинга при частотах аллелей $p$ и $q$ генотипы распределены по Харди-Вайнбергу как $p^2 : 2pq : q^2$, то при коэффициенте инбридинга $F$:

$$\begin{aligned} \text{AA:} \quad & p^2 + Fpq \\ \text{Aa:} \quad & 2pq(1 - F) \\ \text{aa:} \quad & q^2 + Fpq \end{aligned}$$

Видно главное следствие: доля гетерозигот падает в $(1 - F)$ раз, а высвобождённая частота поровну добавляется к обоим гомозиготам. Инбридинг сам по себе не меняет частоты аллелей $p$ и $q$ - он лишь перераспределяет их по генотипам, выталкивая особей из «середины» к краям.

Рассчитать для своей задачи

Именно отсюда вырастает практический смысл $F$: с ростом гомозиготности у потомка резко повышается шанс встретить в гомозиготе вредный рецессивный аллель, который у аутбредной особи был бы прикрыт нормальным доминантным.

Связь с инбредной депрессией

Накопление гомозигот по вредным рецессивам и есть механизм инбредной депрессии - снижения жизнеспособности, плодовитости и приспособленности инбредного потомства. Чем выше $F$, тем чаще такие аллели выходят «в фенотип».

Приближённо средняя приспособленность инбредной группы падает линейно с $F$:

$\bar{w}_F = \bar{w}_0 (1 - B \cdot F)$

где $B$ - нагрузка инбредной депрессии (число «летальных эквивалентов» на гамету, оцениваемое эмпирически). У человека по медицинским данным риск тяжёлых аномалий и смертности у детей близкородственных браков заметно выше именно из-за этого эффекта. Та же логика связывает $F$ с понятием генетического груза популяции: инбридинг переводит скрытый рецессивный груз в проявленный.

В селекции эффект используют осознанно: близкородственное разведение быстро повышает гомозиготность и закрепляет признаки в линии, но ценой риска депрессии - поэтому за инбредными линиями обычно следует скрещивание для восстановления гетерозиготности (гетерозис).

Накопление F за поколения

При регулярной системе скрещиваний коэффициент инбридинга растёт из поколения в поколение. Для замкнутой популяции из $N$ особей с панмиксией прирост за одно поколение:

$\Delta F = \frac{1}{2N}$

а накопленный к поколению $t$ коэффициент:

$F_t = 1 - \left(1 - \frac{1}{2N}\right)^t$

Чем меньше эффективная численность популяции $N_e$, тем быстрее накапливается инбридинг - отсюда тревога об угрожаемых видах в малых изолированных популяциях. При самооплодотворении $\Delta F$ на поколение особенно велик: $F$ удваивает «остаток» гетерозиготности каждое поколение и стремится к 1.

Частые ошибки

• Путают $F$ с долей общих генов. Коэффициент инбридинга особи - это вероятность гомозиготности по происхождению, а не процент «общей ДНК» родителей. Связаны они через коэффициент родства, но это разные величины ($F$ потомка = половине коэффициента родства его родителей).
• Считают звенья только с одной стороны. В показателе степени стоит $n_1 + n_2 + 1$ - нужно сложить шаги от обоих родителей до общего предка, а не только одно плечо.
• Забывают про $F_A$ предка. Если общий предок сам инбредный, множитель $(1 + F_A)$ увеличивает вклад пути. Для аутбредного предка он равен 1 и часто опускается, но в многопоколенных схемах это важно.
• Думают, что инбридинг меняет частоты аллелей. Нет: $p$ и $q$ остаются прежними, перераспределяются только генотипы. Частоты аллелей двигают отбор, дрейф, мутации и миграция, но не инбридинг сам по себе.
• Считают один путь дважды. Через одного общего предка между двумя родителями обычно идёт ровно один допустимый путь; лишние «петли» через ту же особь учитывать нельзя.

FAQ

Чему равен коэффициент инбридинга у потомка двоюродных братьев и сестёр? Для потомка пары двоюродных сибсов (детей кузенов) $F = 1/16 = 0{,}0625$. Общих предков у такой пары родителей двое (общие дедушка и бабушка), и каждый путь длиннее, чем у сибсов, поэтому вклад каждого пути - $(1/2)^5 = 1/32$, а сумма по двум предкам даёт $1/16$.

Чем отличается коэффициент инбридинга от коэффициента родства? Коэффициент инбридинга $F$ относится к одной особи и измеряет её ожидаемую гомозиготность по происхождению. Коэффициент родства относится к паре особей и измеряет долю их общих по происхождению аллелей. Связь простая: $F$ потомка равен половине коэффициента родства его родителей.

Может ли коэффициент инбридинга уменьшаться? У отдельной особи $F$ - фиксированная характеристика её родословной, она не «уменьшается». Но в популяции средний $F$ может снижаться при притоке мигрантов (аутбридинг) и аутбредных скрещиваниях, которые восстанавливают гетерозиготность.

Коротко

Коэффициент инбридинга Райта $F$ - вероятность того, что два аллеля локуса у особи идентичны по происхождению, то есть копии одного предкового аллеля. Его считают методом путей по родословной: $F_X = \sum (1/2)^{n_1+n_2+1}(1+F_A)$, суммируя по всем общим предкам и путям. У потомка полных сибсов $F = 0{,}25$, у потомка кузенов $F = 0{,}0625$. Инбридинг не меняет частоты аллелей, но сжимает долю гетерозигот в $(1-F)$ раз и наращивает гомозиготы, что выводит в фенотип вредные рецессивы и порождает инбредную депрессию. В малых популяциях $F$ накапливается со скоростью $1/(2N)$ за поколение.