ВПСП и ТПСП: механизмы возникновения в нейроне

Нейрон непрерывно получает тысячи сигналов от других клеток и должен каждый раз «решить»: генерировать потенциал действия или нет. Основой этого решения служат два полярных явления - возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) и тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП). Понять их ионные механизмы - значит понять фундамент интеграции нервной системы. Ниже разберём, как именно медиатор трансформируется в изменение мембранного потенциала.

Что такое постсинаптический потенциал

Постсинаптический потенциал - это локальное, ненарастающее изменение мембранного потенциала постсинаптической клетки, возникающее при воздействии нейромедиатора на рецепторы. В отличие от потенциала действия, он не подчиняется закону «всё или ничего»: амплитуда пропорциональна количеству выделенного медиатора и числу открывшихся каналов. Это свойство делает постсинаптические потенциалы градуированными событиями, пригодными для суммации.

Постсинаптические потенциалы бывают двух видов:

• ВПСП (возбуждающий ПСП) - деполяризация мембраны, приближает потенциал к порогу генерации потенциала действия.
• ТПСП (тормозной ПСП) - гиперполяризация или стабилизация мембраны, удаляет потенциал от порога.

Рассчитать для своей задачи

Ионный механизм ВПСП

ВПСП возникает, когда медиатор открывает каналы, проницаемые преимущественно для катионов. Классический пример - глутаматные рецепторы AMPA: связывание глутамата открывает неселективный катионный канал, через который одновременно входит $\text{Na}^+$ и выходит $\text{K}^+$.

Определяющим является соотношение равновесных потенциалов. Равновесный потенциал для $\text{Na}^+$ составляет около $+60$ мВ, для $\text{K}^+$ около $-90$ мВ. При открытии AMPA-канала результирующий равновесный потенциал (потенциал реверсии) лежит приблизительно в районе $0$ мВ:

$E_{rev} \approx 0 \text{ мВ}$

Поскольку мембранный потенциал покоя нейрона равен примерно $-70$ мВ, ионный ток направлен в сторону $0$ мВ - то есть происходит деполяризация. Амплитуда одиночного миниатюрного ВПСП (мВПСП) в крупных нейронах составляет $0{,}1$-$1$ мВ; порог генерации потенциала действия лежит примерно на $15$-$20$ мВ выше покоя, поэтому для достижения порога необходима суммация многих ВПСП.

Помимо AMPA-рецепторов, ВПСП генерируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (в нервно-мышечном синапсе и вегетативных ганглиях), а при сильной деполяризации подключаются и NMDA-рецепторы, дополнительно пропуская $\text{Ca}^{2+}$.

Ионный механизм ТПСП

ТПСП формируется двумя основными путями.

Первый путь - открытие хлорных каналов (рецепторы ГАМК$_A$ и глициновые рецепторы). Равновесный потенциал для $\text{Cl}^-$ у большинства зрелых нейронов составляет около $-70$ мВ, то есть близок к потенциалу покоя или чуть ниже. Когда ГАМК связывается с рецептором ГАМК$_A$, открываются хлорные каналы:

• Если мембрана покоится (около $-70$ мВ), ток минимален - потенциал «зажимается» вблизи покоя (шунтирующее торможение).
• Если мембрана деполяризована чуть выше покоя, $\text{Cl}^-$ входит внутрь, возвращая потенциал к $E_{Cl}$ - это гиперполяризация.

Второй путь - открытие калиевых каналов (рецепторы ГАМК$_B$). ГАМК$_B$ - метаботропный рецептор, связанный с $\text{G}_i$-белком. Активация открывает $\text{K}^+$-каналы типа GIRK. Равновесный потенциал для $\text{K}^+$ (-90 мВ) ниже потенциала покоя, поэтому $\text{K}^+$ выходит из клетки - мембрана гиперполяризуется:

$\Delta V = E_{ТПСП} - E_{покоя} < 0$

ТПСП через ГАМК$_B$ развивается медленнее (десятки мс), зато длится дольше, чем быстрый ионотропный ГАМК$_A$-ответ.

Рассчитать для своей задачи

Пространственная и временная суммация

Нейрон получает ВПСП и ТПСП одновременно от тысяч синапсов. Итоговое изменение мембранного потенциала в аксонном холмике определяется их суммацией.

Пространственная суммация - одновременное поступление потенциалов от нескольких синапсов. Если два синапса на дендрите активируются одновременно, их деполяризации складываются.

Временная суммация - повторная активация одного синапса с частотой, при которой следующий ВПСП наступает до затухания предыдущего. Поскольку постсинаптический потенциал затухает с постоянной времени $\tau_m$ мембраны (обычно $5$-$20$ мс), при частоте входных импульсов выше $50$-$100$ Гц деполяризации накапливаются.

Место, где принимается «решение» о генерации потенциала действия, - аксонный холмик: здесь наибольшая плотность потенциалзависимых натриевых каналов и наиболее низкий порог возбуждения. Если суммарная деполяризация достигает порога (примерно $-55$ мВ для большинства нейронов), возникает потенциал действия.

Медиаторы и рецепторы: основные пары

Ключевой принцип: медиатор сам по себе не является возбуждающим или тормозным - всё определяет тип рецептора и ионная избирательность канала. Например, ГАМК в незрелых нейронах (до завершения экспрессии KCC2) вызывает ВПСП, потому что $E_{Cl}$ у них положительнее, чем у взрослых.

Роль NMDA-рецепторов и пластичность

NMDA-рецепторы занимают особое место: помимо участия в ВПСП, они обеспечивают синаптическую пластичность. При слабой деполяризации ион $\text{Mg}^{2+}$ блокирует канал NMDA снаружи. Но если пресинаптическая активность совпадает с достаточной деполяризацией постсинаптической мембраны, блок снимается и через канал входит $\text{Ca}^{2+}$. Нарастание $[\text{Ca}^{2+}]_i$ запускает каскады, лежащие в основе долговременного потенцирования (ДП) - клеточного субстрата обучения и памяти.

Это совпадение пресинаптической активности и постсинаптической деполяризации иллюстрирует правило Хебба: «клетка, которая активируется вместе с другой клеткой, укрепляет связь с ней».

Пресинаптическое торможение

Помимо постсинаптического торможения (ТПСП на теле или дендритах нейрона), существует пресинаптическое торможение. В этом случае аксо-аксональный синапс активирует каналы $\text{Cl}^-$ или $\text{K}^+$ на терминале пресинаптического нейрона. Деполяризация терминали через $\text{Cl}^-$ снижает амплитуду входящего потенциала действия, уменьшая выброс медиатора. Это позволяет «выключать» отдельные входные сигналы без влияния на порог самого постсинаптического нейрона - более тонкий механизм, чем шунтирующее торможение.

Рассчитать для своей задачи

Клиническое значение

Нарушения механизмов ВПСП и ТПСП лежат в основе многих неврологических и психиатрических расстройств. Между возбуждением и торможением в нервной системе существует динамическое равновесие - любое его смещение в ту или иную сторону приводит к патологии. Фармакологическое вмешательство в синаптические механизмы - один из главных инструментов нейрофармакологии:

• Эпилепсия - избыточное возбуждение (гиперактивность глутаматных рецепторов) или недостаточное торможение (дефицит ГАМК-ергических механизмов). Часть противоэпилептических препаратов усиливают ГАМК$_A$-ответ (бензодиазепины, барбитураты).
• Тревожные расстройства - снижение ГАМКергического тонуса; бензодиазепины потенцируют ТПСП, увеличивая частоту открывания $\text{Cl}^-$-каналов.
• Спастичность - дефицит торможения через глициновые рецепторы спинного мозга (баклофен действует как агонист ГАМК$_B$).
• Ишемический инсульт - избыточное высвобождение глутамата вызывает гиперактивацию NMDA-рецепторов и вход $\text{Ca}^{2+}$ («эксайтотоксичность»).

Важно понимать, что большинство препаратов не создают новых синаптических эффектов, а модулируют существующие: они или усиливают ТПСП (бензодиазепины, барбитураты, баклофен), или ослабляют избыточные ВПСП (блокаторы NMDA - кетамин, мемантин, антагонисты AMPA). Понимание того, как работает потенциал концевой пластинки, позволяет глубже оценить, чем ВПСП на мышечном синапсе отличается от нейрональных ВПСП в ЦНС - в частности, мышечный синапс не получает тормозных входов напрямую на постсинаптическую мембрану, в отличие от нейронов ЦНС.

Частые ошибки

• «ВПСП - это слабый потенциал действия». Нет: ВПСП - ненарастающий, локальный, градуированный сигнал; потенциал действия - нарастающий, распространяющийся, подчиняется закону «всё или ничего».
• «ГАМК всегда тормозит». Не у всех. В незрелых нейронах из-за высокого внутриклеточного $[\text{Cl}^-]$ равновесный потенциал для хлора положительнее покоя, и открытие Cl$^-$-каналов вызывает деполяризацию (ВПСП).
• «Суммация происходит только в дендритах». Итоговое решение принимается в аксонном холмике, куда деполяризации «стекаются» с учётом пассивных кабельных свойств нейрона.
• «Тормозной синапс гиперполяризует мембрану до $E_{Cl}$». Если мембрана уже покоится вблизи $E_{Cl}$, торможение проявляется как шунтирующее (увеличение проводимости), а не как выраженная гиперполяризация.
• «NMDA-рецептор открывается только при связывании глутамата». Нет: нужно одновременно связывание глутамата и снятие блока $\text{Mg}^{2+}$ постсинаптической деполяризацией.

FAQ

Почему один нейрон имеет и ВПСП, и ТПСП одновременно? Нейрон получает входы от множества пресинаптических клеток - возбуждающих и тормозных. Алгебраическая сумма всех постсинаптических потенциалов в аксонном холмике определяет, достигнет ли мембранный потенциал порога. Это и есть нейронная интеграция.

Чем миниатюрный ВПСП (мВПСП) отличается от обычного ВПСП? мВПСП - это ответ на спонтанный выброс одного кванта медиатора (одного везикула) без прихода потенциала действия. Его изучение позволяет оценить квантовый состав синаптического ответа и механизм пресинаптического высвобождения медиатора.

Как бензодиазепины влияют на ТПСП? Бензодиазепины связываются с аллостерическим сайтом рецептора ГАМК$_A$, увеличивая частоту открывания $\text{Cl}^-$-канала при связывании ГАМК. Это усиливает ТПСП без самостоятельной активации рецептора, что объясняет их безопасность в отличие от барбитуратов (которые увеличивают длительность открывания и могут активировать канал самостоятельно).

Коротко

ВПСП возникает при открытии неселективных катионных каналов (AMPA, NMDA, nAChR): ток стремится к потенциалу реверсии около $0$ мВ, деполяризуя мембрану. ТПСП формируется либо через хлорные каналы (ГАМК$_A$, глицин), стабилизирующие мембрану вблизи $E_{Cl} \approx -70$ мВ, либо через калиевые каналы GIRK (ГАМК$_B$), гиперполяризующие её к $E_K \approx -90$ мВ. Оба типа потенциала градуированы и суммируются пространственно и временно; итоговая деполяризация аксонного холмика определяет, возникнет ли потенциал действия. Нарушения этих механизмов лежат в основе эпилепсии, спастичности, эксайтотоксичности и ряда психиатрических расстройств.