ГКГ: строение и функции комплекса гистосовместимости MHC

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ, MHC) - это не просто набор генов на 6-й хромосоме, а молекулярный механизм иммунного надзора, который определяет, способен ли организм распознать угрозу. Молекулы MHC постоянно «сканируют» белковое содержимое клеток и выставляют фрагменты наружу для проверки T-лимфоцитами. Разберём, как именно устроены эти молекулы и почему их архитектура так точно соответствует выполняемым функциям. Чтобы разобрать конкретный аспект или подготовить ответ для коллоквиума, воспользуйтесь формой ниже.

Молекулярная архитектура MHC класса I

Молекула MHC класса I состоит из двух нековалентно связанных компонентов. Первый - тяжёлая $\alpha$-цепь массой около 44 кДа, пронизывающая плазматическую мембрану. Она состоит из трёх внеклеточных доменов: $\alpha_1$, $\alpha_2$ и $\alpha_3$, трансмембранного участка и короткого цитоплазматического хвоста. Второй компонент - $\beta_2$-микроглобулин (12 кДа), который не имеет собственного трансмембранного сегмента и удерживается нековалентно рядом с доменом $\alpha_3$.

Ключевой структурный элемент - пептидсвязывающий желобок (groove), образованный доменами $\alpha_1$ и $\alpha_2$ тяжёлой цепи. Желобок представляет собой платформу из антипараллельных $\beta$-слоёв, по бокам окружённую двумя $\alpha$-спиралями. Торцы желобка MHC I закрыты («закрытый» тип), поэтому он вмещает пептиды строго определённой длины - 8-10 аминокислот. Якорные положения пептида (обычно P2 и P9) взаимодействуют с карманами желобка через специфические боковые цепи: это и обеспечивает высокое сродство при ограниченном наборе связываемых пептидных мотивов.

Рассчитать для своей задачи

Молекулярная архитектура MHC класса II

MHC класса II устроен иначе. Здесь обе цепи - $\alpha$ (~34 кДа) и $\beta$ (~29 кДа) - являются трансмембранными белками и кодируются генами MHC. Каждая содержит по два внеклеточных домена: $\alpha_1$, $\alpha_2$ и $\beta_1$, $\beta_2$ соответственно. Желобок образован доменами $\alpha_1$ и $\beta_1$ двух разных цепей, что принципиально отличает его от MHC I.

Торцы желобка MHC II открыты, поэтому пептид может выступать за пределы желобка с обоих концов. Это объясняет, почему класс II связывает более длинные пептиды - обычно 13-25 аминокислот. Распознавание определяется не только якорными остатками на концах, но и контактами по всей длине пептида. Такой «открытый» принцип согласуется с тем, что класс II работает с продуктами лизосомального расщепления крупных белков-антигенов.

Эндогенный путь: как MHC I получает пептиды

Молекулы MHC I представляют пептиды эндогенного происхождения - то есть белков, синтезированных внутри самой клетки. Путь включает несколько ступеней. Цитоплазматические белки, включая вирусные и мутантные, непрерывно разрушаются протеасомой - мультисубъединичной протеазой с тремя каталитическими активностями (химотрипсиноподобной, трипсиноподобной и каспазоподобной). Иммунопротеасома, индуцируемая интерфероном-$\gamma$, производит пептиды, особенно подходящие по длине для MHC I.

Образовавшиеся пептиды переносятся в эндоплазматический ретикулум (ЭР) через гетеродимерный транспортёр TAP (TAP1/TAP2) - АТФаза, работающая как «насос» для пептидов длиной 8-16 аминокислот. В ЭР пептид загружается в желобок молекулы MHC I при участии шаперонного комплекса: кальретикулин, кальнексин, эрпин (ERp57) и тапасин, который непосредственно удерживает пустой MHC I вблизи TAP. Заполненный стабильным пептидом тример (тяжёлая цепь + $\beta_2$m + пептид) освобождается, транспортируется через аппарат Гольджи и встраивается в плазматическую мембрану.

Итог: на поверхности клетки постоянно присутствуют тысячи молекул MHC I с разными пептидами, отражающими текущий белковый состав клетки. Цитотоксический лимфоцит (CD8$^+$) может «прочитать» этот «репертуар» за счёт своего рецептора TCR, который распознаёт одновременно пептид и части молекулы MHC I.

Экзогенный путь: как MHC II получает пептиды

Молекулы MHC класса II представляют пептиды экзогенного происхождения - материала, захваченного из внешней среды путём фагоцитоза или эндоцитоза. Этот путь реализуется преимущественно в профессиональных антигенпрезентирующих клетках (АПК): дендритных клетках, макрофагах и B-лимфоцитах.

После синтеза в ЭР молекулы MHC II защищены от преждевременного связывания собственных пептидов ЭР с помощью инвариантной цепи (Ii, CD74). Этот белок вставляется в желобок как псевдопептид (фрагмент CLIP) и одновременно обеспечивает транспорт MHC II из ЭР в эндосомальный компартмент. В поздних эндосомах/лизосомах инвариантная цепь деградирует протеазами (в частности, катепсинами), оставляя в желобке только фрагмент CLIP. Последний заменяется на антигенный пептид при участии молекул HLA-DM (не экспонируются на поверхности, но действуют как «редакторы» пептидного репертуара).

Рассчитать для своей задачи

Сформированный комплекс «MHC II + антигенный пептид» транспортируется к плазматической мембране и экспонируется для распознавания CD4$^+$ T-хелперами. Активация T-хелпера запускает каскад: секрецию цитокинов, активацию B-лимфоцитов, усиление фагоцитоза - то есть координацию всего адаптивного иммунного ответа.

Перекрёстная презентация: когда правило нарушается

Классическое правило «MHC I - внутренние антигены, MHC II - внешние» не абсолютно. Дендритные клетки способны к перекрёстной презентации (cross-presentation): они захватывают внешние антигены (например, клетки, поражённые вирусом) и загружают их пептиды на MHC I, а не только на MHC II. Это позволяет инициировать CD8$^+$ ответ против патогенов, которые не заражают сами дендритные клетки.

Молекулярный механизм перекрёстной презентации до конца не выяснен, но включает ретротрансляцию фагосомного содержимого в цитоплазму или формирование специализированных «фагосомных» вариантов протеасомы. Перекрёстная презентация критична для противоопухолевого иммунитета и эффективности многих вакцин. Разбор связанных механизмов - в материале о презентации антигена дендритными клетками.

Полиморфизм желобка и разнообразие пептидного репертуара

Высокий полиморфизм MHC сосредоточен именно в желобке связывания: большинство полиморфных позиций находится в доменах $\alpha_1/\alpha_2$ (у MHC I) и $\alpha_1/\beta_1$ (у MHC II). Разные аллельные варианты имеют различную геометрию карманов желобка и разные паттерны зарядов, что определяет, какие именно пептиды они связывают. Один аллель MHC может связывать от нескольких сотен до нескольких тысяч разных пептидов, разделяющих общий мотив якорных аминокислот.

На практике это означает: если популяция несёт множество аллелей, суммарный «охват» пептидного пространства патогенных белков максимален. Ни один вирус не может быть «невидимым» для всей популяции - хотя для части людей с определённым набором аллелей его пептиды могут связываться слабее. Это эволюционная причина балансирующего отбора, поддерживающего полиморфизм MHC на протяжении миллионов лет.

Частые ошибки

• Путают MHC I и MHC II по типу T-клеток. CD8$^+$ идёт к MHC I (цифры перемножить: 8 × 1 = 8), CD4$^+$ - к MHC II (4 × 2 = 8). Соответствие симметрично, его легко запомнить.
• Думают, что оба класса строятся одинаково. MHC I - одна тяжёлая цепь + $\beta_2$-микроглобулин; MHC II - две трансмембранные цепи ($\alpha$ и $\beta$). Разное строение - разный открытый или закрытый желобок.
• Забывают о роли TAP при MHC I. Пептиды из цитоплазмы не попадают в ЭР самостоятельно - их активно транспортирует комплекс TAP, и без него стабильных молекул MHC I на поверхности почти нет.
• Считают инвариантную цепь лишней. Она критична: без неё MHC II в ЭР заняли бы «чужие» пептиды прямо из ретикулума, а не лизосомальные.
• Думают, что перекрёстная презентация - редкое исключение. Для запуска CD8$^+$ ответа на внутриклеточные патогены и опухоли она обязательна и эволюционно консервативна.

FAQ

Почему у MHC I закрытый желобок, а у MHC II открытый? MHC I презентирует пептиды, производимые протеасомой, - они строго стандартизированы по длине (8-10 аминокислот) системой TAP и шаперонами ЭР. Закрытый желобок создаёт высокую специфичность по длине. MHC II работает с лизосомальными фрагментами, которые нарезаются менее точно, поэтому открытый желобок допускает более длинные и разнообразные пептиды.

Что происходит с молекулой MHC I, если пептид не загружается? Пустая или нестабильная молекула MHC I (без пептида) удерживается шаперонами ЭР и не выходит на поверхность. Если клетка не может нагрузить пептид (например, при дефиците TAP), молекулы MHC I практически отсутствуют на мембране - это сигнал для NK-клеток атаковать такую клетку по принципу «missing self».

Можно ли на одной клетке встретить и MHC I, и MHC II? Да, но не на всех клетках. MHC I есть почти на всех ядросодержащих клетках. MHC II появляется на профессиональных АПК - дендритных клетках, макрофагах и B-лимфоцитах. Дендритные клетки несут оба класса, поэтому они могут активировать и CD4$^+$, и CD8$^+$ T-лимфоциты, что делает их ключевыми координаторами иммунного ответа. Подробнее о полиморфизме HLA-аллелей и его иммунологических следствиях - в разделе /blog/category/science/.

Коротко

Строение MHC напрямую диктует его функции: закрытый желобок молекулы класса I с участием TAP и протеасомы ловит внутриклеточные пептиды для контроля CD8$^+$ T-клетками, а открытый желобок класса II вместе с инвариантной цепью и HLA-DM направляет лизосомальные пептиды к CD4$^+$ хелперам. Полиморфизм сосредоточен именно в желобке, что позволяет популяции в целом распознавать максимальный спектр патогенных пептидов. Понимание архитектуры MHC - ключ к иммунологии трансплантации, аутоиммунных заболеваний и вакцинологии.