Главный комплекс гистосовместимости (MHC): функции и классы

Главный комплекс гистосовместимости (MHC, от major histocompatibility complex) - это группа генов и кодируемых ими мембранных белков, которые показывают T-клеткам короткие фрагменты белков, находящихся внутри и снаружи клетки. Именно по этим фрагментам иммунная система решает, здорова клетка или заражена, своя она или чужая. У человека этот комплекс называют системой HLA. Тема кажется громоздкой из-за обилия аббревиатур, но логика простая: разберём, что делает MHC, чем различаются его классы и почему он такой разнообразный. Если нужно быстро собрать ответ для коллоквиума или письменной работы, соберите запрос в форме ниже.

Что такое главный комплекс гистосовместимости

MHC получил своё название из трансплантологии: именно различия в этих генах решают, приживётся ли пересаженная ткань (histos - ткань, compatibility - совместимость). Но настоящая биологическая роль комплекса не в отторжении трансплантатов, а в презентации антигена - выставлении пептидов на поверхности клетки для распознавания T-лимфоцитами.

Молекула MHC устроена как белок с желобком (бороздкой) на верхней поверхности. В этот желобок помещается короткий пептид - фрагмент какого-либо белка, нарезанный внутри клетки. Комплекс «MHC плюс пептид» поднимается на мембрану и становится сигналом для T-клетки: её рецептор (TCR) читает одновременно и форму молекулы MHC, и сидящий в ней пептид. T-клетка не видит свободный антиген - она видит только то, что ей предъявил MHC.

Рассчитать для своей задачи

У человека гены MHC расположены на коротком плече 6-й хромосомы и обозначаются как HLA (human leukocyte antigen). Поэтому в литературе термины «MHC человека» и «HLA» используют как синонимы: HLA - это конкретно человеческая реализация MHC.

Класс I: контроль внутреннего содержимого клетки

Молекулы MHC класса I (у человека - HLA-A, HLA-B, HLA-C) есть почти на всех ядросодержащих клетках организма. Их задача - показывать, какие белки клетка синтезирует прямо сейчас. Любой внутриклеточный белок постоянно частично разрушается протеасомой - крупным белковым комплексом-«измельчителем». Образующиеся пептиды длиной примерно 8–10 аминокислот через транспортёр TAP попадают в эндоплазматический ретикулум, грузятся в желобок MHC I и выводятся на поверхность.

Эти связки распознают цитотоксические T-клетки с корецептором CD8. Пока клетка здорова, в её MHC I сидят обычные «свои» пептиды, и CD8-лимфоцит проходит мимо. Но если клетка заражена вирусом или несёт мутантные белки опухоли, в желобках появляются чужеродные фрагменты - и CD8-T-клетка убивает такую клетку. Так MHC I работает как окно во внутреннюю жизнь клетки: он сообщает о вирусной инфекции и злокачественном перерождении ещё до того, как заражение распространится. Логика тут близка к той, что разбирается в материале о классификации вирусов по Балтимору: любой вирус оставляет в клетке белковые следы, которые MHC I и выставляет наружу.

Класс II: презентация внешних антигенов

Молекулы MHC класса II (у человека - HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) встречаются не на всех клетках, а только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках: дендритных клетках, макрофагах и B-лимфоцитах. Эти клетки захватывают материал из внешней среды - бактерии, обломки, растворимые белки - и переваривают его в эндосомах и лизосомах. Полученные пептиды (обычно длиннее, 13–25 аминокислот) загружаются в желобок MHC II и выставляются на поверхность.

Такие связки читают хелперные T-клетки с корецептором CD4. Хелпер не убивает клетку напрямую; он командует иммунным ответом: активирует B-клетки на выработку антител, усиливает макрофаги, помогает запустить полноценную реакцию. Поэтому ось «MHC II - CD4» - это центр координации адаптивного иммунитета.

Рассчитать для своей задачи

Чтобы не путать классы, держите в голове правило соответствия. Сумма корецептора и класса MHC всегда даёт восемь: $\text{CD8} \rightarrow \text{MHC I}$, $\text{CD4} \rightarrow \text{MHC II}$, потому что $8 \times 1 = 4 \times 2$. Это формальная мнемоника, но на экзамене она спасает.

Строение молекул: почему классы разные

Различие функций заложено в строении. MHC I - это одна тяжёлая $\alpha$-цепь, пронизывающая мембрану, плюс маленькая отдельная субъединица $\beta_2$-микроглобулин, которая не закреплена в мембране и удерживается нековалентно. Желобок MHC I образован доменами $\alpha_1$ и $\alpha_2$ одной цепи; он закрыт с торцов, поэтому вмещает только короткие пептиды строго определённой длины.

MHC II - это две полноценные трансмембранные цепи, $\alpha$ и $\beta$, примерно равного размера. Желобок здесь образован доменами $\alpha_1$ и $\beta_1$ от разных цепей и открыт с обоих концов, поэтому пептид может «свешиваться» наружу - отсюда большая и более вариабельная длина связываемых фрагментов. Это объясняет, почему класс II работает с продуктами переваривания крупных внешних антигенов.

Полиморфизм MHC: главное эволюционное свойство

Гены MHC - самые полиморфные в геноме человека: для отдельных локусов HLA описаны тысячи аллельных вариантов. Полиморфизм означает, что в популяции одновременно существует множество слегка разных версий одного и того же гена, и каждый человек несёт свой набор. Это не дефект, а защитный механизм.

Рассчитать для своей задачи

Каждый вариант MHC связывает свой спектр пептидов. Чем разнообразнее аллели в популяции, тем выше шанс, что для любого нового патогена найдётся вариант MHC, способный показать его пептид T-клеткам. Если бы у всех был одинаковый MHC, один удачно «невидимый» вирус мог бы уничтожить весь вид. Полиморфизм поддерживается балансирующим отбором: гетерозиготы, несущие два разных аллеля, представляют более широкий набор пептидов и в среднем устойчивее к инфекциям. Это разнообразие - продолжение общей идеи генетической изменчивости, о которой говорится в разборе генетического груза популяции.

Обратная сторона полиморфизма - трансплантология. Чужая ткань несёт чужие молекулы HLA, которые T-клетки реципиента воспринимают как чужеродные и атакуют. Поэтому перед пересадкой подбирают донора по совместимости HLA: чем ближе наборы аллелей, тем меньше риск отторжения.

MHC и аутоиммунитет

Конкретные аллели HLA связаны с предрасположенностью к ряду заболеваний. Классический пример - HLA-B27 и анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева); HLA-DQ-варианты ассоциированы с целиакией и диабетом 1 типа. Связь объясняют тем, что определённые молекулы MHC удачно (или неудачно) презентируют собственные пептиды организма, иногда провоцируя T-клеточный ответ против своих тканей. Это не значит, что аллель напрямую вызывает болезнь - он лишь повышает риск, а реализуется он при сочетании с другими факторами. Тема смыкается с механизмами, которые описаны в материале об иммунологической толерантности: именно сбой толерантности на фоне определённого MHC и ведёт к аутоиммунитету.

Частые ошибки

• Путают, кто кого узнаёт. Запомните пару: CD8 идёт к MHC I, CD4 - к MHC II. Обратное соответствие - самая частая ошибка на экзамене.
• Считают, что MHC II есть на всех клетках. Нет: класс I - почти везде, класс II - только на дендритных клетках, макрофагах и B-лимфоцитах.
• Думают, что T-клетка видит свободный антиген. T-клетка распознаёт только связку «MHC плюс пептид», а не сам антиген в растворе. Свободный антиген узнают антитела, а не TCR.
• Смешивают MHC и антитела. MHC презентирует пептиды на поверхности клетки; антитела - растворимые белки, секретируемые B-клетками. Это разные молекулы и разные задачи.
• Считают полиморфизм недостатком. Разнообразие аллелей - эволюционное преимущество популяции, хотя оно и мешает трансплантации.

FAQ

В чём разница между MHC и HLA? Это одно и то же, только в разных терминах. MHC - общее название комплекса у всех позвоночных, HLA - его конкретная человеческая реализация (гены на 6-й хромосоме). Говоря про человека, «MHC» и «HLA» взаимозаменяемы.

Почему MHC называют комплексом гистосовместимости, если его роль в иммунитете? Название историческое: эффект обнаружили в опытах по пересадке тканей, где различия MHC вызывали отторжение. Реальная функция - презентация антигена; совместимость тканей оказалась побочным следствием полиморфизма.

Все ли клетки несут MHC? MHC класса I присутствует почти на всех ядросодержащих клетках (его нет, например, на зрелых эритроцитах). MHC класса II - только на профессиональных антигенпрезентирующих клетках. Поэтому любая заражённая клетка может пожаловаться CD8-лимфоциту, но запускают ответ только специализированные клетки через CD4.

Коротко

Главный комплекс гистосовместимости (MHC, у человека HLA) - это система мембранных молекул, презентирующих пептиды T-клеткам. Класс I выставляет фрагменты внутренних белков для CD8-цитотоксических клеток и сигналит о вирусах и опухолях; класс II показывает переваренные внешние антигены CD4-хелперам и координирует иммунный ответ. Различие функций заложено в строении желобка, а высокий полиморфизм генов MHC обеспечивает популяции защиту от разных патогенов ценой сложностей при трансплантации.