Перегруппировка Кляйзена: [3,3]-сигматропный сдвиг

Перегруппировка Кляйзена - это концертная [3,3]-сигматропная перегруппировка аллилвинилового эфира в γ,δ-непредельный карбонильный продукт. Открыл реакцию немецкий химик Райнер Людвиг Кляйзен в 1912 году, нагревая аллиловые эфиры енолов и фенолов и наблюдая «миграцию» аллильного фрагмента с разрывом C-O связи и образованием новой C-C связи. С тех пор перегруппировка стала одним из самых надёжных инструментов в синтезе сложных молекул: она проходит без катализатора, термодинамически выгодна (двойная связь C=O стабильнее C=C плюс C-O), стереоспецифична и переносит хиральность от исходного субстрата к продукту через жёстко организованное 6-членное переходное состояние.

Общая схема

В классическом виде перегруппировка Кляйзена записывается так:

$\text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{O-CH}=\text{CH}_2 \;\xrightarrow{\Delta}\; \text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{CH}_2-\text{CHO}$

Аллилвиниловый эфир $\text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{O-CH}=\text{CH}_2$ при нагревании (типично 150–250 °C) превращается в 4-пентеналь $\text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{CH}_2-\text{CHO}$. На словах: аллильный фрагмент «переезжает» с кислорода на углерод, бывший C-O становится C=O, исходная винильная двойная связь сдвигается на одну позицию.

Это и есть [3,3]-сигматропный сдвиг: считая от разрывающейся σ-связи C-O в обоих направлениях, аллильный и виниловый фрагменты - по три атома, и новая σ-связь C-C образуется между третьим и третьим. Никаких ионов, никаких радикалов в системе нет - всё происходит в одной молекуле за один концертный шаг.

6-членное переходное состояние «кресло»

Главный геометрический мотив перегруппировки - жёсткое кресловидное переходное состояние (chair-like TS):

$$\begin{array}{ccc} \text{C}_3 & = & \text{C}_2 \\ \diagdown & & \diagup \\ \text{C}_4 & & \text{O}_1 \\ \diagdown & & \diagup \\ \text{C}_5 & = & \text{C}_6 \end{array}$$

Шесть атомов (один кислород, пять углеродов) лежат в форме шестичленного цикла, аналогичного циклогексану в конформации кресла. В этом цикле одновременно:

• разрывается σ-связь $\text{O}_1\text{-C}_6$ (старая C-O между бывшим аллильным CH₂ и винильным атомом);
• образуется новая σ-связь $\text{C}_3\text{-C}_4$ (между двумя ранее не связанными углеродами);
• сдвигаются обе π-связи: $\text{C}_1=\text{C}_2$ становится $\text{C}_2=\text{O}_1$ (карбонил), $\text{C}_5=\text{C}_6$ становится $\text{C}_4=\text{C}_5$.

Все шесть электронов (две π-пары плюс одна σ-пара) перемещаются согласованно по циклу. По правилам Вудворда-Хоффмана это супра-супра процесс, разрешённый термически (4n+2 электронов, n=1). Свободной энергии активации хватает на 30–40 ккал/моль - отсюда требование высокой температуры для незамещённых субстратов.

Стереоспецифичность и перенос хиральности

Поскольку 6-членное TS жёстко зафиксировано в форме кресла, заместители на нём располагаются либо в экваториальных, либо в аксиальных позициях - точно как в обычном циклогексане. Это даёт два важных следствия:

Перенос хиральности (chirality transfer). Если в исходном аллилвиниловом эфире есть стереогенный центр на $\text{C}_3$ (бывший аллильный углерод), то после перегруппировки этот центр исчезает, но возникает новый - на $\text{C}_4$, и его конфигурация однозначно определяется тем, как заместитель располагался в кресле. Аналогично: геометрия двойных связей $E/Z$ в исходнике переходит в строго определённую относительную конфигурацию у продукта. Эта особенность сделала перегруппировку Кляйзена базовой реакцией асимметрического синтеза в 1970-х: один хиральный центр «перетекает» в другой без рацемизации.

$E$-селективность по новой двойной связи. Объёмные заместители предпочитают экваториальное положение в кресле, поэтому в продукте новая двойная связь $\text{C}_4=\text{C}_5$ получается преимущественно в $E$-конфигурации. Селективность достигает 90–98% и слабо зависит от температуры - следствие именно конформационного контроля, а не разницы в активационных энергиях.

Концертный механизм без интермедиатов

Перегруппировка Кляйзена - каноничный пример согласованной (concerted) реакции. Это значит:

• Нет ни карбокатионов на промежуточной стадии, ни радикалов, ни ион-пар.
• Все связи рвутся и образуются в одной точке энергетической диаграммы - единственное переходное состояние, единственный энергетический максимум.
• Кинетика - строго первого порядка, $k = A\,e^{-E_a/RT}$, нет зависимости от концентрации других реагентов или растворителя (за исключением слабого ускорения в полярных протонных средах).
• Атомные метки сохраняются: $^{18}\text{O}$ на исходном эфирном кислороде после перегруппировки оказывается на карбонильном кислороде продукта - нигде не успевает обменяться.

В отличие от ионных перегруппировок (Бекмана, Вагнера-Меервейна, пинаколиновой), здесь не нужны ни кислотные, ни основные условия - реакция идёт в нейтральном апротонном растворителе или вообще без растворителя, просто термически.

Принцип микроскопической обратимости и энергетика

Любая концертная реакция в принципе обратима - переходное состояние одно и то же для прямого и обратного направления. Тогда почему перегруппировка Кляйзена практически нацело идёт в сторону карбонила, а не наоборот?

Дело в термодинамике. Разрывая в исходнике C-O σ-связь и C=C π-связь и образуя C-C σ-связь и C=O π-связь, мы выигрываем около 15–20 ккал/моль: C=O значительно прочнее C=C (∼178 vs ∼145 ккал/моль), а C-C сопоставима с C-O (∼83 vs ∼85 ккал/моль). Принцип микроскопической обратимости говорит, что прямая и обратная реакции идут по одному пути, но равновесие сдвинуто в сторону карбонила настолько, что обратной реакции в обычных условиях не видно. На практике перегруппировку Кляйзена считают необратимой, и это сделало её надёжным звеном многошаговых синтезов.

Ароматическая перегруппировка Кляйзена

Самый ранний и наиболее изученный вариант - ароматический Кляйзен. Субстрат - аллиловый эфир фенола $\text{Ph-O-CH}_2\text{-CH=CH}_2$, продукт - орто-аллилфенол:

$\text{Ph-O-CH}_2\text{-CH=CH}_2 \;\xrightarrow{\;200\,°C\;}\; \text{2-аллилфенол}$

Механизм тот же - 6-членное кресловидное TS, концертный сдвиг - но с особенностью: после [3,3]-сдвига сначала образуется циклогексадиеновый интермедиат с кето-группой («диенон»), который немедленно ароматизуется через 1,3-протонный сдвиг (енолизация). Чистая аллильная группа всегда даёт орто-продукт; параЦ замещение возникает только если орто-позиции заняты (тогда идёт пара-Кляйзен через две последовательные [3,3]-перегруппировки, и это можно показать изотопными метками).

Ароматический вариант часто проводят в неполярных растворителях (декалин, дифениловый эфир) или просто в плаве; есть и катализируемые версии - на кислотах Льюиса ($\text{BCl}_3$, $\text{Eu(fod)}_3$), а также палладиевые, заметно снижающие температуру.

Варианты Айрленда, Йохнсона, Каррола

Из «обычной» термической перегруппировки выросло несколько именных вариантов, расширяющих субстратное окно:

Перегруппировка Айрленда (Ireland-Claisen, 1972). Сложный эфир аллилового спирта $\text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{O-C(=O)-R}$ обрабатывают LDA при –78 °C, фиксируют енолят как TMS-енолят с триметилхлорсиланом, и при разогревании до комнатной температуры идёт [3,3]-сигматропный сдвиг. Получается силиловый эфир γ,δ-непредельной кислоты, после гидролиза - сама кислота. Главный плюс - мягкие условия (комнатная температура вместо 200 °C) и контроль над геометрией TMS-енолята ($E$ или $Z$ за счёт выбора растворителя THF/HMPA), что позволяет диастереоселективно строить sp³-центры. Айрленд-вариант стал стандартом в синтезе сложных природных продуктов с несколькими стереогенными центрами.

Перегруппировка Йохнсона (Johnson-Claisen, 1970). Аллиловый спирт нагревают с триэтилортоацетатом $\text{CH}_3\text{-C(OEt)}_3$ и каталитическим количеством слабой кислоты (пропионовая, фенол). Через смешанный ортоэфир и затем кетен-диэтилацеталь $\text{CH}_2=\text{C(OEt)}_2$ in situ строится аллилвиниловый эфир, который тут же перегруппировывается. Продукт - γ,δ-непредельный этиловый эфир. Метод хорош тем, что не требует выделять никаких чувствительных интермедиатов: всё идёт «в одну колбу» при 130–180 °C. Использовался Йохнсоном в синтезе сквалена и в стратегиях полиизопреновых построений.

Перегруппировка Каррола (Carroll, 1940). Аллиловый эфир β-кето-кислоты ($\text{R-CO-CH}_2\text{-CO-O-CH}_2\text{-CH=CH}_2$) перегруппировывается с [3,3]-сдвигом, затем теряет $\text{CO}_2$ через декарбоксилирование β-кето-кислотного интермедиата. Финальный продукт - γ,δ-непредельный кетон. Метод исторически использовался для удлинения изопреновых цепей; в современной практике встречается реже Айрленда и Йохнсона, но даёт прямой доступ к кетонам без отдельной стадии гидролиза-окисления.

Кроме перечисленных, известны также Эшенмозер-Кляйзен (через диметилкеталь N,N-диметилацетамида → γ,δ-непредельный амид) и Беллус-Кляйзен (с кетенами и аллиловыми эфирами/аминами). Все они работают по одной логике - концертный [3,3]-сдвиг через кресловидное TS, отличаются только способом сборки исходного аллилвинилового эфира.

Связь с перегруппировкой Коупа

[3,3]-Сигматропная перегруппировка чисто углеродного аналога $\text{C}=\text{C-C-C-C}=\text{C}$ (1,5-гексадиена) называется перегруппировкой Коупа (Cope, 1940). Геометрически TS у Коупа и у Кляйзена - одинаковое 6-членное кресло, и разрешённость по Вудворду-Хоффмана у них одинаковая (4n+2, n=1, термически разрешено).

Принципиальная разница в термодинамике. У Коупа исходник и продукт - оба 1,5-гексадиены, и без специальных заместителей реакция вырожденная: в незамещённом 1,5-гексадиене перегруппировка не меняет молекулу. Чтобы Коуп пошёл в одну сторону, нужно либо снять напряжение цикла (как в дивинилциклопропане → циклогептадиене), либо ввести стабилизирующие заместители на одной стороне (анионная окси-Коуп с алкоксидом ускоряет реакцию в $10^{10}$ раз).

У Кляйзена же исходник содержит C-O связь, а продукт - C=O связь, разница ∼15–20 ккал/моль в пользу карбонила делает реакцию строго направленной даже на самых простых субстратах. Именно поэтому Кляйзен - рабочая лошадка синтеза, а Коуп требует специальных мотивов в субстрате.

Применения в синтезе

• Терпены и стероиды. Кляйзен (особенно вариант Йохнсона) - стандартный инструмент удлинения изопреновых цепей. Использовался в синтезе сквалена, фарнезола, прогестерона.
• Природные продукты с несколькими стереоцентрами. Айрленд-вариант с TMS-енолятом ставит до двух смежных стереогенных центров с предсказуемой геометрией - в синтезах макролидов (эритромицин, риномицин), полиэфирных антибиотиков, простагландинов.
• Аминокислоты. Эшенмозер-Кляйзен даёт γ,δ-непредельные амиды, удобные для последующего восстановления в аминокислоты и аналоги.
• Фармацевтика. Многие препараты с аллильными и стирильными фрагментами синтезируют через ароматическую Кляйзена - например, ингибиторы циклооксигеназы и некоторые противоопухолевые молекулы со стильбеновым каркасом.
• Биосинтетические аналоги. Изохорисмат-синтетаза катализирует [3,3]-сигматропный сдвиг в синтезе менахинона и убихинона у бактерий - фермент использует ту же логику кресловидного TS, что и термическая Кляйзена.

Частые ошибки

• Путать с альдольной конденсацией Кляйзена-Шмидта. Это две совершенно разные реакции: конденсация Кляйзена-Шмидта - это альдольная конденсация ароматического альдегида с метилкетоном под действием основания, продукт - халкон $\text{ArCH=CH-COR}$. Перегруппировка Кляйзена - концертный [3,3]-сдвиг аллилвиниловых эфиров. Общее только имя Кляйзена; механизмы, субстраты и продукты - разные.
• Забывать про концертный механизм. Иногда студенты рисуют двухстадийную ионизацию через карбокатион - это неверно. Реакция строго согласованная, без интермедиатов. Все эксперименты с изотопными метками и кинетика первого порядка это подтверждают.
• Игнорировать геометрию TS. Без проработки кресла невозможно предсказать диастереомер продукта Айрленда-варианта. Нужно рисовать конкретное кресло с заместителями в экваториальных/аксиальных положениях.
• Применять Кляйзена к субстрату без аллильного фрагмента. Если аллильной двойной связи нет, [3,3]-сдвиг невозможен - нужен именно $\text{C=C-C-O-C=C}$ или его аналог. Простой алкиловый эфир $\text{R-O-CH=CH}_2$ не перегруппировывается.
• Считать ароматический Кляйзен только орто-замещением. Если орто-позиции заняты, идёт пара-Кляйзен через две последовательные [3,3]-перегруппировки - с миграцией аллила сначала в орто, потом в пара после промежуточной диенон-фенольной таутомеризации.

FAQ

Чем перегруппировка Кляйзена отличается от перегруппировки Коупа? Геометрически они близнецы - оба [3,3]-сигматропных сдвига через кресловидное 6-членное TS, оба разрешённые термически. Разница в одной позиции: у Кляйзена один из шести атомов цикла - кислород, у Коупа - углерод. Кислород даёт в продукте карбонил C=O, который значительно стабильнее исходной винильной C=C, и реакция идёт нацело в одну сторону. Коуп без специальных заместителей - вырожденный, ему нужны структурные «триггеры» (напряжённый цикл, анионный окси-Коуп).

Почему в Айрленд-варианте используют именно TMS-енолят? Триметилсилильная группа стабилизирует енолят как ковалентный силиловый эфир $\text{CH}_2=\text{C(OTMS)-OR'}$, который при разогревании до комнатной температуры медленно перегруппировывается без сильного основания в системе. Геометрия силилэнольного эфира ($E$ или $Z$) при этом фиксируется условиями депротонирования (THF даёт $E$-енолят, THF/HMPA - $Z$-енолят), и это позволяет диастереоселективно строить sp³-центр в продукте. С обычным литиевым енолятом фиксацию геометрии получить намного сложнее.

Можно ли провести перегруппировку Кляйзена в водной среде? Да, и это даже ускоряет реакцию - гидрофобный эффект «сжимает» 6-членное TS и снижает активационный барьер. Метод водной Кляйзена популярен в зелёной химии: для аллиловых эфиров енолов, особенно водорастворимых субстратов, температура снижается с 200 °C до 80–100 °C, и выход остаётся высоким. Это особенно ценно для биомиметических синтезов, имитирующих ферментативный путь.

Коротко

Перегруппировка Кляйзена - это концертная [3,3]-сигматропная перегруппировка аллилвинилового эфира $\text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{O-CH}=\text{CH}_2$ в γ,δ-непредельный карбонильный продукт $\text{CH}_2=\text{CH-CH}_2-\text{CH}_2-\text{CHO}$. Механизм идёт через жёсткое 6-членное переходное состояние в форме «кресло» (chair-like TS) с одновременной разрывкой C-O, образованием новой C-C и сдвигом двух π-связей. Реакция концертна (без интермедиатов), стереоспецифична и переносит хиральность от исходного субстрата к продукту через конформационный контроль кресловидного TS. Термодинамически направлена в сторону карбонила (выигрыш ∼15–20 ккал/моль из-за прочности C=O), поэтому практически необратима. Главные варианты - ароматическая Кляйзена (аллиловые эфиры фенолов → орто-аллилфенолы), Айрленда (TMS-енолят, диастереоселективное построение sp³-центров), Йохнсона (через триэтилортоацетат → γ,δ-непредельный эфир), Каррола (β-кето-эфир + декарбоксилирование → γ,δ-непредельный кетон). Близкий родственник - перегруппировка Коупа (углерод-углерод аналог, без атома O). В синтезе используется для удлинения изопреновых цепей, построения стереогенных центров в природных продуктах, и не путать с альдольной конденсацией Кляйзена-Шмидта - это совершенно другая реакция.