Механизм действия антибиотиков: мишени в клетке

Антибиотик действует не на бактерию вообще, а на конкретную молекулярную мишень внутри неё: фермент, рибосому или участок ДНК. Эти мишени либо вовсе отсутствуют у клеток человека, либо устроены иначе, и именно поэтому препарат убивает микроб, не разрушая хозяина. Понимание механизма действия по мишеням превращает длинный список названий в логичную систему из пяти-шести групп. Чтобы разобрать конкретный препарат или вопрос с экзамена, соберите запрос в форме ниже.

Что такое мишень антибиотика

Мишень (target) - это молекула или структура бактериальной клетки, с которой связывается антибиотик и работу которой он нарушает. Хорошая мишень отвечает двум требованиям: она жизненно важна для бактерии и при этом отличается от аналогичных структур человека. Первый принцип фармакологии антимикробных средств - избирательная токсичность: препарат бьёт по тому, чего у нас нет.

Классический пример - пептидогликан клеточной стенки. У человеческих клеток стенки нет вовсе, поэтому препараты, мешающие её сборке, для нас почти безвредны. Сложнее с рибосомой: она есть и у бактерии, и у нас, но бактериальная рибосома (70S) отличается от человеческой (80S) по размеру субъединиц, и антибиотик связывается только с прокариотической версией.

Рассчитать для своей задачи

Ингибиторы синтеза клеточной стенки

Самая большая и известная группа. Бактериальная стенка держится на сетке пептидогликана (муреина), нити которого сшиваются ферментом транспептидазой. Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) имитируют концевой фрагмент этой сшивки и необратимо блокируют фермент. Без сшивок стенка теряет прочность, и клетка лопается под действием внутреннего осмотического давления. Подробнее устройство каркаса разобрано в статье про строение бактериальной клетки и роль пептидогликана, а тонкости работы бета-лактамов - в материале про бета-лактамные антибиотики.

К этой же группе относятся гликопептиды (ванкомицин), которые связывают не фермент, а сам строительный блок: концевой дипептид D-Ala-D-Ala предшественника пептидогликана. Препарат закрывает субстрат, и сшивка не идёт. Поскольку синтез стенки активен только в делящихся клетках, эти антибиотики бактерицидны и работают по растущей популяции.

Нарушители целостности мембраны

Клеточная мембрана отделяет содержимое бактерии от среды и поддерживает градиенты ионов. Полимиксины (полимиксин B, колистин) встраиваются в наружную мембрану грамотрицательных бактерий, нарушают её проницаемость, и содержимое клетки вытекает наружу. Липопептид даптомицин делает похожее с мембраной грамположительных бактерий, формируя в ней поры.

Группа небольшая, но важная: мембранные антибиотики часто остаются резервом против устойчивых штаммов, когда другие мишени уже не срабатывают. Платой за это бывает токсичность, ведь мембраны человека по составу не так уж сильно отличаются.

Блокаторы синтеза белка

Самая разнообразная группа по числу классов. Все эти препараты бьют по бактериальной рибосоме (70S), но связываются с её разными частями. Малая субъединица 30S - мишень аминогликозидов (гентамицин, стрептомицин) и тетрациклинов: первые вызывают ошибки считывания кода, вторые мешают доставке аминокислот. Большая субъединица 50S - мишень макролидов (эритромицин, азитромицин), линкозамидов и хлорамфеникола: они блокируют рост белковой цепи.

Рассчитать для своей задачи

Большинство ингибиторов синтеза белка бактериостатичны: они останавливают размножение, а добивает бактерии иммунитет хозяина. Исключение - аминогликозиды, которые из-за необратимых повреждений рибосомы действуют бактерицидно. Различие бактерицидный/бактериостатический важно клинически: при тяжёлых инфекциях у пациентов с ослабленным иммунитетом предпочитают убивающие препараты.

Удар по нуклеиновым кислотам и фолату

Ещё две мишени связаны с генетическим аппаратом и обменом. Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV - ферменты, которые раскручивают и разрезают ДНК при репликации. Без них хромосома запутывается, и деление останавливается. Рифампицин связывает бактериальную РНК-полимеразу и блокирует транскрипцию на самом старте.

Отдельно стоит синтез фолиевой кислоты. Человек получает фолат с пищей, а бактерия обязана синтезировать его сама. Сульфаниламиды имитируют субстрат и тормозят дигидроптероатсинтазу, а триметоприм бьёт по следующему ферменту - дигидрофолатредуктазе. Их комбинация (ко-тримоксазол) перекрывает путь в двух точках сразу, поэтому работает мощнее каждого компонента по отдельности.

Как мишень связана с устойчивостью

Понимание мишени напрямую объясняет резистентность. Бактерия уходит от антибиотика тремя путями: меняет саму мишень (мутация в гене рибосомного белка или фермента), разрушает препарат (бета-лактамазы расщепляют бета-лактамное кольцо) или выбрасывает его наружу насосами оттока. Поэтому препараты с одной мишенью теряют силу группами: устойчивость к одному макролиду часто означает устойчивость ко всему классу.

Из этой же логики растёт идея комбинированной терапии. Если бить сразу по двум мишеням, вероятность, что у бактерии окажутся обе мутации устойчивости, резко падает. Так работает и упомянутый ко-тримоксазол, и связки против туберкулёза.

Частые ошибки

• Путают мишень и группу: бета-лактамы и гликопептиды бьют по одной мишени (синтез стенки), но это разные классы с разным механизмом связывания.
• Считают все антибиотики бактерицидными. Большинство блокаторов синтеза белка лишь останавливают рост, а уничтожает бактерии иммунитет.
• Забывают про избирательную токсичность и не могут объяснить, почему рибосома вообще годится в мишени, ведь она есть и у человека (ответ: 70S против 80S).
• Называют сульфаниламиды антибиотиками в строгом смысле: исторически это синтетические химиопрепараты, хотя по механизму их разбирают вместе.
• Смешивают ДНК-гиразу (мишень фторхинолонов) и РНК-полимеразу (мишень рифампицина) - разные ферменты и разные процессы.

FAQ

Сколько всего мишеней у антибиотиков? Обычно выделяют пять основных групп мишеней: синтез клеточной стенки, целостность мембраны, синтез белка (рибосома), синтез и работа нуклеиновых кислот (ДНК-гираза, РНК-полимераза) и синтез фолата. Внутри каждой группы может быть несколько точек связывания.

Чем бактерицидный антибиотик отличается от бактериостатического? Бактерицидный убивает бактерию (например, бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны), бактериостатический лишь останавливает её размножение (большинство ингибиторов синтеза белка). Граница условна и зависит от дозы и вида бактерии.

Почему антибиотик не действует на вирусы? У вирусов нет собственных мишеней антибиотиков: нет клеточной стенки, бактериальной рибосомы и собственного метаболизма фолата. Вирус использует аппарат клетки хозяина, поэтому против него нужны противовирусные средства с другими мишенями.

Коротко

Механизм действия антибиотиков удобнее всего разбирать по мишеням: клеточная стенка, мембрана, рибосома, нуклеиновые кислоты и синтез фолата. Каждая группа препаратов бьёт по структуре, которая жизненно важна для бактерии и при этом отличается от человеческой, - в этом суть избирательной токсичности. Знание мишени сразу объясняет и спектр действия, и бактерицидность, и пути формирования устойчивости.