Строение иммуноглобулина и классы антител

Иммуноглобулин (антитело) - это белковая молекула, которую вырабатывают B-лимфоциты и плазматические клетки, чтобы узнавать чужеродные вещества и запускать их обезвреживание. Несмотря на огромное разнообразие мишеней, у всех антител один и тот же базовый план: Y-образная молекула из четырёх цепей. Понять строение иммуноглобулина проще всего, если разобрать его на части и увидеть, какая часть за что отвечает. Ниже - разбор плана молекулы, её доменов и фрагментов, а также сравнение пяти классов антител. Если нужно решить конкретную задачу по теме (например, определить класс по описанию или по структуре), соберите её в форме ниже.

Базовый план: четыре цепи

Молекула иммуноглобулина построена из четырёх полипептидных цепей: двух одинаковых тяжёлых цепей (H, от heavy) и двух одинаковых лёгких цепей (L, от light). Они соединены дисульфидными связями и образуют характерную букву Y. Каждая лёгкая цепь прилегает к одной из тяжёлых, а две тяжёлые цепи скреплены между собой в области ствола.

Рассчитать для своей задачи

Тяжёлая цепь примерно вдвое длиннее лёгкой и содержит больше доменов. Именно тип тяжёлой цепи определяет класс антитела (об этом ниже). Лёгкие цепи бывают двух разновидностей - $\kappa$ (каппа) и $\lambda$ (лямбда); в одной молекуле обе лёгкие цепи всегда одного типа. На класс антитела тип лёгкой цепи не влияет, это просто два варианта одного строительного блока.

Домены: вариабельные и константные

Каждая цепь свёрнута в компактные глобулы - домены. Это повторяющиеся участки примерно по 110 аминокислот, стабилизированные внутренней дисульфидной связью (так называемая иммуноглобулиновая складка). Домены делятся на два типа по функции.

• Вариабельный домен ($V$) - по одному на конце каждой цепи ($V_H$ у тяжёлой, $V_L$ у лёгкой). Его аминокислотная последовательность сильно различается от антитела к антителу. Пара $V_H + V_L$ формирует антиген-связывающий сайт - карман, который узнаёт конкретную мишень.
• Константный домен ($C$) - все остальные. У лёгкой цепи он один ($C_L$), у тяжёлой их три или четыре ($C_{H}1$, $C_{H}2$, $C_{H}3$, иногда $C_{H}4$). Последовательность константных доменов в пределах одного класса практически одинакова у всех антител.

Такое разделение труда - ключ к работе иммунной системы: вариабельная часть отвечает за специфичность (что узнаём), константная - за эффекторные функции (что делаем после узнавания). Подробнее о том, как пара доменов формирует распознавание, мы говорили в материале про свойства антигенов и специфичность.

Фрагменты Fab и Fc

Если обработать антитело ферментом папаином, молекула расщепляется на три части. Две из них одинаковы и сохраняют способность связывать антиген - это фрагменты Fab (Fragment antigen-binding). Каждый Fab состоит из лёгкой цепи целиком и двух верхних доменов тяжёлой ($V_H + C_{H}1$). Третий фрагмент - Fc (Fragment crystallizable) - это ствол молекулы из константных доменов двух тяжёлых цепей.

Разделение на Fab и Fc удобно тем, что точно отражает две функции антитела:

• Fab «держит» антиген за вариабельные домены.
• Fc «разговаривает» с остальной иммунной системой: связывается с Fc-рецепторами фагоцитов, активирует систему комплемента, обеспечивает перенос антитела через слизистые или плаценту.

Между Fab и Fc лежит шарнирная область (hinge) - гибкий участок тяжёлой цепи. Благодаря ему два «плеча» молекулы могут расходиться и сходиться, подстраиваясь под расположение антигенов на поверхности микроба.

Пять классов антител

Класс (изотип) иммуноглобулина определяется типом константной части тяжёлой цепи. Тяжёлых цепей пять разновидностей, обозначаемых греческими буквами: $\mu$, $\delta$, $\gamma$, $\alpha$, $\varepsilon$. Им соответствуют пять классов антител.

Рассчитать для своей задачи

• IgG (тяжёлая цепь $\gamma$) - основной класс в крови, около 75% всех антител. Мономер. Обеспечивает вторичный иммунный ответ, единственный проходит через плаценту и защищает новорождённого.
• IgM (тяжёлая цепь $\mu$) - обычно пентамер из пяти мономеров, скреплённых J-цепью. Появляется первым при инфекции, очень эффективно активирует комплемент за счёт множества связывающих сайтов.
• IgA (тяжёлая цепь $\alpha$) - в секретах (слюна, молоко, слизь кишечника) работает как димер с секреторным компонентом. Главный защитник слизистых оболочек.
• IgE (тяжёлая цепь $\varepsilon$) - мономер, его очень мало. Связан с защитой от паразитов и с аллергическими реакциями: садится на тучные клетки и запускает выброс гистамина.
• IgD (тяжёлая цепь $\delta$) - мономер, в основном сидит на поверхности зрелых B-клеток как рецептор; его роль в крови изучена меньше.

Важно: специфичность (вариабельная часть) и класс (константная часть) задаются независимо. Одна и та же B-клетка может сменить класс антитела, сохранив мишень, - этот процесс разобран в статье про переключение классов иммуноглобулинов.

Зачем нужна валентность

Валентность - это число антиген-связывающих сайтов в молекуле. У мономера (IgG, IgD, IgE) их два, по одному на каждое плечо Y. У димерного IgA - четыре, у пентамерного IgM - теоретически десять (на практике из-за стерических ограничений активны не все). Чем больше сайтов, тем прочнее антитело удерживает мишень за счёт многоточечного связывания (авидность) и тем активнее склеивает микробы в комки - агглютинация. Поэтому ранний IgM, даже при средней силе одиночной связи, эффективно нейтрализует и метит возбудителя. Многоточечная посадка на поверхность микроба важна и для опсонизации - пометки мишени для захвата, о чём подробно в материале про опсонизацию и фагоцитоз.

Связь строения и функции

Строение иммуноглобулина - наглядный пример принципа «структура определяет функцию». Разделение молекулы на изменчивые и постоянные части позволяет иммунной системе из ограниченного набора генов собирать миллионы разных антител: меняется только вариабельная часть, а константная остаётся стандартной «розеткой» для подключения эффекторных механизмов. Благодаря этому фагоцитам, комплементу и Fc-рецепторам не нужно узнавать каждое антитело по отдельности - они работают с одинаковым Fc-стволом независимо от того, какую мишень держат плечи.

Гибкость шарнирной области добавляет молекуле важное свойство - способность связывать два эпитопа на разном расстоянии. Разные классы и подклассы отличаются длиной и жёсткостью шарнира: например, у $\text{IgG}_3$ шарнир длинный и подвижный, что усиливает агглютинацию, а у IgE шарнира как такового нет - его роль играет дополнительный константный домен $C_{H}4$. Поэтому форма молекулы и набор доменов напрямую связаны с тем, где и как класс работает: в крови, на слизистых или на поверхности тучных клеток.

Как читать обозначения

В задачах и учебниках встречаются короткие записи структуры. Полезно уметь их разбирать:

• $V_H$, $V_L$ - вариабельные домены тяжёлой и лёгкой цепей.
• $C_H1$, $C_H2$, $C_H3$ - константные домены тяжёлой цепи по порядку от шарнира к стволу.
• Запись $H_2L_2$ означает мономер из двух тяжёлых и двух лёгких цепей.
• Греческая буква перед цифрой подкласса (например, $\gamma_1$) указывает класс и подкласс: $\text{IgG}_1$, $\text{IgA}_2$ и так далее.

Частые ошибки

• Путают, что определяет класс. Класс задаётся типом тяжёлой цепи ($\mu$, $\gamma$ и т.д.), а не лёгкой. Тип лёгкой цепи ($\kappa$ или $\lambda$) на класс не влияет.
• Считают, что вариабельная часть есть только у лёгкой цепи. Вариабельные домены есть у обеих цепей, и сайт связывания формирует именно пара $V_H + V_L$.
• Приписывают функции Fab вместо Fc. Связывание с комплементом и Fc-рецепторами - это работа Fc, а не антиген-связывающих плеч.
• Забывают про олигомерность. IgM почти всегда пентамер, секреторный IgA - димер; считать их мономерами при подсчёте валентности неверно.
• Смешивают изотип и специфичность. Смена класса не меняет мишень антитела, а смена мишени не меняет класс.

FAQ

Чем отличается иммуноглобулин от антитела? Это синонимы: иммуноглобулин - название класса белков по структуре, антитело - название по функции (связывает антиген). На практике термины взаимозаменяемы.

Сколько всего классов и подклассов? Классов пять: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. У человека есть подклассы: IgG бывает четырёх подтипов ($\text{IgG}_1$–$\text{IgG}_4$), IgA - двух ($\text{IgA}_1$, $\text{IgA}_2$). Они различаются деталями шарнира и константных доменов.

Какой класс антител появляется первым при инфекции? IgM. Он синтезируется без переключения класса и за счёт пентамерной формы быстро и сильно метит возбудителя. Позже на смену приходит IgG, формирующий долговременную память.

Коротко

Иммуноглобулин - это Y-образная молекула из двух тяжёлых и двух лёгких цепей, собранных из вариабельных и константных доменов. Вариабельная часть (пара $V_H + V_L$, фрагменты Fab) узнаёт антиген, константная часть (фрагмент Fc) запускает эффекторные функции. Тип тяжёлой цепи задаёт один из пяти классов - IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, - каждый со своей формой (мономер, димер, пентамер) и ролью в иммунитете.