Эритроциты: функции и продолжительность жизни

Эритроциты - самые многочисленные клетки крови, и при этом одни из самых необычных: у зрелых форм нет ядра, зато их форма и биохимия идеально настроены на одну задачу - перенос газов. У взрослого человека в одном микролитре крови насчитывается около 4-5 миллионов эритроцитов, а суммарная площадь их поверхности превышает 3000 квадратных метров. Разберём, как устроен этот «газовый транспорт», сколько он живёт и что происходит, когда цикл нарушается.

Строение эритроцита: почему форма имеет значение

Зрелый эритроцит - двояковогнутый диск диаметром 7-8 мкм и толщиной около 2 мкм. Такая геометрия даёт сразу несколько преимуществ: площадь поверхности на 20-30% больше, чем у шара того же объёма, диффузионное расстояние от поверхности до центра клетки минимально, а гибкость позволяет протискиваться сквозь капилляры диаметром 3-4 мкм.

Мембрана эритроцита содержит спектрин и анкирин - белки цитоскелета, образующие сеть под липидным бислоем. Именно они обеспечивают упругость и способность восстанавливать форму после деформации в капилляре.

Рассчитать для своей задачи

В цитоплазме нет органелл - всё пространство занято гемоглобином, концентрация которого достигает 340 г/л. Это примерно 280 миллионов молекул гемоглобина на одну клетку. Отсутствие митохондрий означает, что эритроцит работает только на анаэробном гликолизе - это принципиально, поскольку клетка не потребляет переносимый ею кислород.

Гемоглобин и перенос кислорода

Гемоглобин (Hb) состоит из четырёх субъединиц: у взрослых это две альфа- и две бета-цепи (HbA). Каждая субъединица содержит гем - порфириновое кольцо с ионом $\text{Fe}^{2+}$ в центре, к которому обратимо присоединяется молекула $O_2$.

Кооперативность связывания описывается S-образной кривой диссоциации оксигемоглобина. Когда первая молекула $O_2$ присоединяется к одной субъединице, конформация остальных меняется, и они связывают кислород охотнее (эффект Бора). Это делает гемоглобин эффективным и в лёгких (высокое $pO_2$ - насыщение 97-98%), и в тканях (низкое $pO_2$ - отдача $O_2$).

Углекислый газ транспортируется тремя путями: растворённым в плазме (~7%), в форме карбаминогемоглобина (~23%) и в виде гидрокарбонат-иона $HCO_3^-$ (~70%). Последний образуется в эритроцитах при участии карбоангидразы:

$CO_2 + H_2O \xrightarrow{\text{карбоангидраза}} H_2CO_3 \rightarrow H^+ + HCO_3^-$

Именно поэтому эффект Бора - снижение сродства Hb к $O_2$ при повышении $CO_2$ и $H^+$ - физиологически выгоден: в активно работающих тканях высокое $CO_2$ усиливает отдачу кислорода именно там, где он нужен.

Эритропоэз: от стволовой клетки до зрелого эритроцита

Эритропоэз занимает около 7 суток. Путь начинается со стволовой кроветворной клетки в красном костном мозге: проэритробласт → базофильный эритробласт → полихроматофильный эритробласт → ортохроматофильный эритробласт → ретикулоцит → зрелый эритроцит.

На стадии ортохроматофильного эритробласта ядро выталкивается из клетки (в норме - у млекопитающих; птицы и рыбы сохраняют ядро). Ретикулоцит ещё содержит рибосомы и синтезирует небольшое количество гемоглобина - в крови их около 1-2% от всех эритроцитов, что служит косвенным показателем активности эритропоэза.

Ключевой регулятор - эритропоэтин (ЭПО): гликопротеиновый гормон, синтезируемый перитубулярными клетками почек в ответ на тканевую гипоксию. ЭПО связывается с рецепторами на эритробластах, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку. Именно на этом основана практика применения рекомбинантного ЭПО при анемиях хронических заболеваний.

Рассчитать для своей задачи

Продолжительность жизни: 120 суток и механизм старения

Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет 100-120 суток. За это время клетка проходит около 300-500 км через капиллярную сеть. Старение эритроцита - не случайный процесс: с возрастом снижается активность ферментов гликолиза (особенно гексокиназы и пируваткиназы), истощаются запасы АТФ, уменьшается деформируемость мембраны.

Старые эритроциты накапливают на поверхности маркеры «съешь меня»: фосфатидилсерин выходит на внешний листок мембраны (в норме он находится только на внутреннем), а белок Band 3 кластеризуется и создаёт неоантигены, которые связывают естественные антитела класса IgG.

Макрофаги селезёнки и купферовские клетки печени распознают эти сигналы и фагоцитируют «истощённые» эритроциты - это внесосудистый гемолиз, доминирующий путь (~90% суточного разрушения). При некоторых состояниях (гемолитические анемии, малярия, переливание несовместимой крови) часть эритроцитов лизируется прямо в сосудах - внутрисосудистый гемолиз.

Ежесуточно организм разрушает и заново синтезирует около 200 миллиардов эритроцитов - это около 2 миллионов клеток в секунду.

Катаболизм гемоглобина и жёлчный пигмент

После фагоцитоза гем расщепляется гемоксигеназой:

$\text{Гем} \rightarrow \text{биливердин} \rightarrow \text{билирубин (непрямой)}$

Непрямой (несвязанный) билирубин транспортируется в плазме с альбумином, поглощается гепатоцитами, конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выделяется в желчь как прямой билирубин. Железо из гема возвращается в костный мозг для нового синтеза гемоглобина - цикл замкнут.

Нарушение любого этапа этого пути даёт клиническую картину: усиленный гемолиз повышает непрямой билирубин → гемолитическая желтуха; обструкция желчных путей задерживает прямой билирубин → механическая желтуха. По соотношению фракций билирубина врач уже на биохимическом анализе крови может предположить природу желтухи.

Показатели эритроцитов в клиническом анализе крови

В общем анализе крови эритроцитарный ряд характеризуется несколькими индексами:

• RBC - число эритроцитов ($\times 10^{12}$/л); норма: мужчины 4,3-5,7, женщины 3,8-5,1.
• Hb - концентрация гемоглобина (г/л); норма: мужчины 130-170, женщины 120-150.
• Ht (гематокрит) - доля клеток в объёме крови (%); отражает вязкость.
• MCV - средний объём эритроцита (фл): нормоцитоз 80-100, микроцитоз <80 (дефицит железа), макроцитоз >100 (дефицит В12/фолата).
• MCH - среднее содержание Hb в клетке (пг).
• MCHC - средняя концентрация Hb в клетке (г/л).

Снижение транспорта кислорода кривой диссоциации оксигемоглобина часто первым проявляется именно изменением этих индексов. Ретикулоцитоз (повышение ретикулоцитов >2%) говорит об усиленном эритропоэзе - как компенсаторном ответе на анемию.

Нарушения эритроцитов: от анемии до полицитемии

Анемия - снижение уровня Hb ниже нормы. Причины делятся на три группы:

• Сниженное производство: железодефицитная (MCV снижен), В12-дефицитная, апластическая анемия.
• Усиленное разрушение: наследственный сфероцитоз, серповидноклеточная анемия, малярия.
• Кровопотеря: острая или хроническая.

Полицитемия (полиглобулия) - повышение числа эритроцитов выше нормы. Истинная полицитемия (Вакеза) вызвана мутацией JAK2 в кроветворных клетках; вторичная - хронической гипоксией (жители высокогорья, ХОБЛ) или избытком ЭПО (опухоли почки).

Рассчитать для своей задачи

Особое место занимает серповидноклеточная анемия: точечная мутация в бета-глобине (глутамат → валин в позиции 6) приводит к полимеризации дезоксигемоглобина - эритроциты приобретают форму серпа при снижении $pO_2$, блокируют микрососуды и быстро лизируются. Заболевание - классический пример того, как одна аминокислота меняет жизнь клетки и организма.

Частые ошибки

• «Эритроциты живут вечно, пока не разрушатся механически». Нет. Старение идёт по биохимической программе: истощение ферментов → потеря деформируемости → маркеры фагоцитоза → разрушение макрофагами независимо от «пробега».
• «Гемоглобин - это только про кислород». Нет. Он переносит также $CO_2$ (карбаминогемоглобин) и оксид азота, участвует в буферировании pH крови.
• «Ретикулоциты появляются при болезни». Нет. 1-2% ретикулоцитов в норме есть всегда - это ежесуточная замена стареющих клеток. Патологией считается выход за эти пределы.
• «Эритроцит - клетка с ядром». У зрелых эритроцитов человека ядра нет - оно выталкивается на стадии ортохроматофильного эритробласта. Ядросодержащие формы в крови взрослого человека - признак тяжёлой патологии (нормобластоз).
• «Анемия - это всегда нехватка железа». Нет. Нормо- и макроцитарные анемии чаще связаны с дефицитом B12 или фолата, хроническими болезнями, гемолизом. MCV и ретикулоциты сразу уточняют направление поиска.

FAQ

Почему у женщин меньше эритроцитов, чем у мужчин? Тестостерон усиливает синтез ЭПО и стимулирует эритропоэз. У женщин репродуктивного возраста дополнительно играет роль ежемесячная потеря железа. Поэтому нормальный Hb у женщин ниже на 10-20 г/л.

Можно ли замерить «возраст» эритроцитов? Косвенно - по уровню HbA1c (гликированный гемоглобин): чем дольше живёт эритроцит, тем больше глюкозы необратимо связывается с Hb. HbA1c отражает среднее содержание глюкозы за последние 2-3 месяца и используется для контроля диабета.

Почему жители высокогорья имеют больше эритроцитов? При хронической гипоксии (низкое $pO_2$ воздуха) почки усиливают синтез ЭПО, что стимулирует эритропоэз. У жителей Анд и Тибета Hb на 15-20 г/л выше нормы равнинных людей. Это физиологическая адаптация, а не болезнь.

Коротко

Эритроциты - безъядерные двояковогнутые диски, заполненные гемоглобином. Их главные функции - перенос кислорода от лёгких к тканям и транспорт $CO_2$ обратно. Жизнь одного эритроцита составляет около 120 суток: клетка «стареет» биохимически, затем фагоцитируется макрофагами селезёнки. Гемоглобин после разрушения распадается до билирубина, а железо возвращается в костный мозг для синтеза новых эритроцитов. Ежесуточно обновляется около 200 миллиардов клеток. Отклонения в числе, размере и форме эритроцитов служат основой клинической диагностики анемий и полицитемий.